慢流或快流血管畸形患者的靶向治疗试验 (TARGET-VM)

纳入标准：

1. 体表面积 (BSA) 大于或等于 0.4 平方米的 2 岁或以上成人或儿童患者。
2. 患者临床诊断为快流血管畸形

3. 患者已接受血管畸形的标准治疗，或者研究者认为标准治疗不合适

   - 注意：标准治疗可能包括西罗莫司治疗。 在开始使用 Mirdametinib 治疗之前，需要距离最后一次服用西罗莫司至少 14 天

4. 在参加本研究之前通过基因测序鉴定出 RAS-MEK-ERK 信号通路中记录的基因改变
5. 足够的体能状态（≥ 16 岁的患者为东部肿瘤协作组体能状态量表 (ECOG) 0-2；< 16 岁的患者为 Lansky > 50）
6. 患者的预期寿命≥12周
7. 如果使用的是胶囊剂型，则参与者能够吞服整个胶囊。 如果参与者正在使用研究治疗药物的分散片形式，则此标准不适用

8. 足够的血液学和终末器官功能：

   • 血液学：血红蛋白≥9.0g/dL；中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板 ≥ 90 x 109/L，除非出血导致血红蛋白水平低是治疗指征，在这种情况下血红蛋白 < 9.0 g/dL 是可以接受的。
   • 肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AT）≤2×正常上限（ULN）；总胆红素 < 1.5x ULN（如果胆红素是分级的并且直接胆红素 < 35%，则分离胆红素 > 1.5x ULN 是可以接受的），除非肝功能受损是快流畸形的结果，因此是治疗的指征。这种情况下肝功能受损是可以接受的。
   • 肾功能：血清肌酐 < 1.5 x ULN
   • 生物化学：钙（针对血清白蛋白进行校正）和镁在正常范围内，或者如果研究者判断临床上不显着，则根据 NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 级；钾含量在正常范围内或通过补充剂纠正；磷酸盐 ≤ 1x ULN。

9. 如果有生育能力，患者同意禁欲或采取高效避孕措施 (WOCBP)

   • 性活跃的男性在服用 Mirdametinib 期间以及停用 Mirdametinib 后至少 90 天内必须在性交时使用安全套，并且在此期间不应生育孩子。 接受输精管结扎的男性也需要使用避孕套，以防止药物通过精液输送。 此外，男性参与者在研究期间以及停止 Mirdametinib 后至少 90 天内不得捐献精子

   • 有生育潜力的女性（定义为生理上有怀孕能力的所有个体）必须在研究治疗期间以及最后一次研究治疗剂量后至少 180 天内使用高效的避孕方法。 高效的避孕方法包括：

     • 完全禁欲（当这符合受试者偏好和通常的生活方式时） 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断不是可接受的避孕方法；
     • 在接受研究治疗前至少 6 周进行过绝育手术（接受过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当女性的生育状况已通过后续激素水平评估得到证实时；
     • 研究中女性参与者的唯一伴侣的男性伴侣绝育（至少在筛选前 6 个月）；
     • 使用口服（雌激素和黄体酮）、注射或植入联合激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效的激素避孕方式（失败率 < 1%），例如激素阴道环或透皮激素避孕。 如果使用口服避孕药，女性在接受研究治疗之前应稳定服用同一药物至少 3 个月。
   • 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经且具有适当的临床特征（即年龄适当、血管舒缩症状史）或接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术），则被视为绝经后且不具备生育能力。在接受研究治疗前至少 6 周进行全子宫切除术或双侧输卵管结扎术。 就单纯卵巢切除术而言，只有当女性的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才被认为不具备生育能力。
10. 患者已签署知情同意书，并且愿意并且能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗以及定期就诊和检查

排除标准：

1. 对 MEK 抑制剂的任何药物或代谢物或 Mirdametinib 的任何赋形剂有过敏史
2. 入组前4周内需要静脉注射抗生素的严重感染
3. 患者在入组前 4 周内接受过重大外科手术
4. 既往使用过 MEK 抑制剂
5. 患者的 QT 间期已通过 Fridericia 公式纠正（男性参与者 > 450 毫秒，女性参与者 > 470 毫秒，或有束支传导阻滞的参与者 > 480 毫秒）（三次心电图读数，间隔约 2 至 3 分钟并取平均值）筛选；
6. 患者在研究登记时处于怀孕或哺乳期。 有生育能力的人在筛查期间必须进行妊娠测试
7. 根据研究者的判断，胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变研究药物的吸收
8. 任何临床上显着的活动性或已知的肝病病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）
9. 淋巴瘤、白血病或过去 5 年内的任何恶性肿瘤，但已切除皮肤基底细胞癌或鳞状上皮癌且 3 年内无转移证据的除外；
10. 过去5年内患过乳腺癌；
11. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（筛查中不强制进行 HIV 检测）
12. 已知的严重皮肤反应史，如史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS)、中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、多形红斑 (EM) 或伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应 (DRESS)

13. 患者有眼科检查的视网膜病理病史或证据，被认为是中心性浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素。 如果患者在筛选时有以下任何 RVO 风险因素，将被排除在研究之外：

    • 眼压>21毫米汞柱；
    • 血清胆固醇>7.8mmol/L；
    • 血清甘油三酯>3.4mmol/L；
    • 高血糖（空腹血糖>7.0mol/L）；

    • 年龄特异性高血压

      • 年龄≥13岁且血压≥140/90mmHg的患者
      • 年龄 ≤ 12 岁且血压≥ 95% 年龄 + 12 mmHg 的患者
14. 已知的青光眼病史

15. 已知的具有临床意义的、不受控制的心脏病史和/或近期（签署知情同意书/同意书后 6 个月 [24 周] 内）心脏事件，包括：

    • 研究治疗开始前 6 个月内有心绞痛、冠状动脉搭桥术 (CABG)、症状性心包炎或心肌梗塞病史；
    • 有记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）；
    • 有临床意义的心律失常病史（例如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高度房室 (AV) 传导阻滞（例如心室传导阻滞） 双束传导阻滞、Mobitz II 型和三度房室传导阻滞（未安装起搏器）；
    • 未控制的高血压定义为收缩压 (SBP) ≥ 140 mmHg 和/或舒张压 (DBP) ≥ 90 mmHg，无论是否服用抗高血压药物。 在筛查前允许开始或调整抗高血压药物；
    • 长 QT 综合征、特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史，或筛查时校正 QT 间期 > 470 毫秒（使用 Fridericia 校正）；
    • 心动过缓（静息时心率 < 50 次/分钟），通过心电图 (ECG) 或脉搏检测
16. 筛查时患者记录的左心室射血分数 (LVEF) < 55%
17. 患者在签署知情同意书/同意书后 6 个月（24 周）内经历过脑血管意外、短暂性脑缺血或有症状的肺栓塞。
18. 患者患有其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据治疗医生的判断，这些状况会禁忌给予mirdametinib（例如，服用mirdametinib）。 活动性或不受控制的严重感染、慢性活动性肝炎、免疫功能低下、急性或慢性胰腺炎、不受控制的高血压）
19. 患者无法理解和遵守治疗说明和要求