Una prova di terapie mirate per pazienti con malformazioni vascolari a flusso lento o rapido (TARGET-VM)

Criterio di inclusione:

1. Paziente adulto o pediatrico, di età pari o superiore a 2 anni in cui la superficie corporea (BSA) è maggiore o uguale a 0,4 m2.
2. Il paziente ha una diagnosi clinica di malformazione vascolare a flusso rapido

3. - Il paziente ha ricevuto una terapia standard per la malformazione vascolare o in cui, a parere dello sperimentatore, la terapia standard non è appropriata

   - Nota: la terapia standard può includere il trattamento con sirolimus. È richiesto un minimo di 14 giorni dall'ultima dose di sirolimus prima di iniziare il trattamento con mirdametinib

4. Un'alterazione genetica documentata nella via di segnalazione RAS-MEK-ERK identificata dal sequenziamento genetico prima dell'arruolamento in questo studio
5. Performance status adeguato (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 in pazienti di età ≥ 16 anni; Lansky > 50 in pazienti di età < 16 anni)
6. Il paziente ha un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane
7. Il partecipante ha la capacità di deglutire le capsule intere se viene utilizzata la forma di dosaggio della capsula. Questo criterio non si applica se il partecipante utilizza la forma in compresse dispersibili del trattamento in studio

8. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo:

   • Ematologia: Emoglobina ≥ 9,0 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L; Piastrine ≥ 90 x 109/L, tranne quando il sanguinamento che porta a bassi livelli di emoglobina è un'indicazione per il trattamento, nel qual caso è accettabile un'emoglobina < 9,0 g/dL.
   • Funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AT) ≤ 2 x limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale < 1,5x ULN (la bilirubina isolata > 1,5x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%), tranne nei casi in cui la compromissione della funzionalità epatica è una conseguenza della malformazione a flusso rapido e quindi è un'indicazione per il trattamento, in nel qual caso è accettabile una compromissione della funzionalità epatica.
   • Funzionalità renale: creatinina sierica < 1,5 x ULN
   • Biochimica: calcio (corretto per l'albumina sierica) e magnesio entro limiti normali o ≤ Grado 1 secondo NCI-CTCAE v5.0 se giudicato clinicamente non significativo dallo sperimentatore; Potassio entro limiti normali o corretto con integratori; Fosfato ≤ 1x ULN.

9. Il paziente accetta l'astinenza o misure contraccettive altamente efficaci se in età fertile (WOCBP)

   • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di mirdametinib e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione di mirdametinib e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione di mirdametinib

   • Le donne in età fertile, definite come tutti gli individui fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento in studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

     • L'astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto) L'astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermica, post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili;
     • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo delle donne è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up;
     • Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening) dell'unico partner di una donna partecipante allo studio;
     • Uso di metodi contraccettivi ormonali combinati orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio l'anello vaginale ormonale o la contraccezione ormonale transdermica. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
   • Le donne sono considerate in postmenopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (cioè età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), - isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube almeno 6 settimane prima dell'assunzione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
10. Il paziente ha firmato il consenso informato ed è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati

Criteri di esclusione:

1. Storia di ipersensibilità a qualsiasi farmaco o metabolita degli inibitori di MEK o a uno qualsiasi degli eccipienti di mirdametinib
2. Infezione grave che richiede antibiotici per via endovenosa entro 4 settimane prima dell'arruolamento
3. Il paziente ha subito una procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento
4. Uso precedente di un inibitore MEK
5. Il paziente ha un intervallo QT anormale corretto dalla formula di Fridericia (> 450 msec per i partecipanti di sesso maschile, > 470 msec per le partecipanti di sesso femminile o > 480 msec per i partecipanti con blocco di branca) (letture ECG triplicate prese a distanza di circa 2-3 minuti e media) a Selezione;
6. La paziente è incinta o in allattamento al momento della registrazione allo studio. Un test di gravidanza è obbligatorio per le persone in età fertile nel periodo di screening
7. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio a discrezione dello sperimentatore
8. Qualsiasi storia attiva o nota clinicamente significativa di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
9. Linfoma, leucemia o qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione dei carcinomi epiteliali a cellule basali o squamosi della pelle che sono stati resecati senza evidenza di malattia metastatica per 3 anni;
10. Cancro al seno negli ultimi 5 anni;
11. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test per l'HIV non è obbligatorio nello screening)
12. Storia nota di gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), l'eritema multiforme (EM) o la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

13. Il paziente ha una storia o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per retinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. I pazienti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se presentano uno dei seguenti fattori di rischio per RVO allo screening:

    • Pressione intraoculare > 21 mmHg;
    • Colesterolo sierico > 7,8 mmol/L;
    • Trigliceridi sierici > 3,4 mmol/L;
    • Iperglicemia (glicemia a digiuno > 7,0 mol/L);

    • Ipertensione età specifica

      • Pazienti di età ≥ 13 anni con pressione arteriosa ≥ 140/90 mmHg
      • Pazienti di età ≤ 12 anni con pressione arteriosa ≥ 95° percentile per età + 12 mmHg
14. Storia nota di glaucoma

15. Anamnesi nota di cardiopatia clinicamente significativa, non controllata e/o eventi cardiaci recenti (entro 6 mesi [24 settimane] dalla firma del consenso informato/assenso) tra cui:

    • Storia di angina pectoris, innesto di bypass coronarico (CABG), pericardite sintomatica o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio;
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association);
    • Anamnesi di aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, Mobitz tipo II e blocco AV di terzo grado senza pacemaker in sede);
    • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening;
    • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita o intervallo QT corretto > 470 msec allo screening (utilizzando la correzione di Fridericia);
    • Bradicardia (frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto a riposo), mediante elettrocardiogramma (ECG) o polso
16. Il paziente ha registrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <55% allo screening
17. Il paziente ha avuto un incidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica entro 6 mesi (24 settimane) dalla firma del consenso/assenso informato.
18. Il paziente presenta altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio del medico curante, controindicano la somministrazione di mirdametinib (ad es. infezione grave attiva o non controllata, epatite cronica attiva, pancreatite immunocompromessa, acuta o cronica, ipertensione non controllata)
19. Il paziente non è in grado di comprendere e rispettare le istruzioni e i requisiti del trattamento