Kohdennettujen hoitojen kokeilu potilaille, joilla on hidas- tai nopeavirtaisia ​​verisuonten epämuodostumia (TARGET-VM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aikuinen tai lapsipotilas, 2-vuotias tai vanhempi, jonka kehon pinta-ala (BSA) on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,4 m2.
2. Potilaalla on kliininen diagnoosi nopean virtauksen verisuonen epämuodostuksesta

3. Potilas on saanut tavanomaista hoitoa verisuonten epämuodostumaan tai jossa standardihoito ei tutkijan mielestä ole sopiva

   - Huomautus: tavanomaiseen hoitoon voi kuulua sirolimuusihoito. Viimeisestä sirolimuusiannoksesta on kuluttava vähintään 14 päivää ennen mirdametinibihoidon aloittamista

4. Dokumentoitu geneettinen muutos RAS-MEK-ERK-signalointireitissä, joka tunnistettiin geneettisellä sekvensoinnilla ennen osallistumista tähän tutkimukseen
5. Riittävä suorituskyky (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 potilailla ≥ 16-vuotiaat; Lansky > 50 potilailla < 16-vuotiaat)
6. Potilaan elinajanodote on ≥ 12 viikkoa
7. Osallistuja pystyy nielemään kapselit kokonaisina, jos kapselin annosmuotoa käytetään. Tämä kriteeri ei päde, jos osallistuja käyttää tutkimushoitona dispergoituvaa tablettimuotoa

8. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta:

   • Hematologia: Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl; Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l; Verihiutaleet ≥ 90 x 109/l, paitsi jos alhaiseen hemoglobiinitasoon johtava verenvuoto on hoidon indikaatio, jolloin hemoglobiini < 9,0 g/dl on hyväksyttävä.
   • Maksan toiminta: alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AT) ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN); Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %), paitsi jos maksan vajaatoiminta on seurausta nopean virtauksen epämuodostuksesta ja on siten hoidon indikaatio. missä tapauksessa maksan vajaatoiminta on hyväksyttävää.
   • Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN
   • Biokemia: Kalsium (korjattu seerumin albumiiniin) ja magnesium normaaleissa rajoissa tai ≤ Grade 1 NCI-CTCAE v5.0:n mukaan, jos tutkija katsoo, ettei se ole kliinisesti merkitsevä; kalium normaaleissa rajoissa tai korjattu lisäravinteilla; Fosfaatti ≤ 1 x ULN.

9. Potilas suostuu pidättäytymiseen tai erittäin tehokkaaseen ehkäisyyn, jos hän on hedelmällisessä iässä (WOCBP)

   • Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana mirdametinibin käytön aikana ja vähintään 90 päivän ajan mirdametinibin lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehiltä, ​​joille on tehty vasektomia, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta. Lisäksi miespuoliset osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään mirdametinibihoidon lopettamisen jälkeen

   • Naisten, jotka ovat hedelmällisessä iässä eli kaikki henkilöt, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja vähintään 180 päivän ajan minkä tahansa tutkimushoidon viimeisen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

     • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa) Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus ei ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä;
     • Naisten sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla;
     • tutkimukseen osallistuvan naispuolisen kumppanin ainoan kumppanin sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa);
     • Oraalisen (estrogeeni ja progesteroni), injektoidun tai implantoidun yhdistetyn hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai hormonaalisen ehkäisyn muodot, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
   • Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (eli ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohtimien ligaation vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä vasta, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
10. Potilas on allekirjoittanut tietoon perustuvan suostumuksen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi yliherkkyys jollekin lääkkeelle tai MEK-estäjien metaboliiteille tai jollekin mirdametinibin apuaineelle
2. Vaikea infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottia 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
3. Potilaalle on tehty suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
4. Aiempi MEK-estäjän käyttö
5. Potilaalla on epänormaali QT-aika, joka on korjattu Friderician kaavalla (> 450 ms miehillä, > 470 ms naispuolisilla osallistujilla tai > 480 ms osallistujilla, joilla on haarakatkos) (kolmen kerran EKG-lukemat, jotka on otettu noin 2-3 minuutin välein ja laskettu keskiarvo) klo. Seulonta;
6. Potilas on raskaana tai imettää tutkimukseen ilmoittautumishetkellä. Hedelmällisessä iässä oleville henkilöille on tehtävä raskaustesti seulontajakson aikana
7. GI-toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä tutkijan harkinnan perusteella
8. Kliinisesti merkittävä aktiivinen tai tiedossa oleva maksasairaus tai tiedossa olevat maksa- tai sappihäiriöt (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä)
9. Lymfooma, leukemia tai mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpiä, jotka on leikattu ilman merkkejä etäpesäkkeistä 3 vuoteen;
10. Rintasyöpä viimeisen 5 vuoden aikana;
11. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV-testaus ei ole pakollista seulonnassa)
12. Tunnettu vakavia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS), toksinen epidermaalinekrolyysi (TEN), erythema multiforme (EM) tai lääkereaktio eosinofilian ja systeemisten oireiden kanssa (DRESS)

13. Potilaalla on ollut verkkokalvon patologia tai se on ollut silmälääkärin tutkimuksessa todisteita siitä, että sen katsotaan olevan riskitekijä sentraaliselle seroosiselle retinopatialle, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai uudissuonituotannon silmänpohjan rappeutumiseen. Potilaat suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta, jos heillä on jokin seuraavista RVO-riskitekijöistä seulonnassa:

    • Silmänsisäinen paine > 21 mmHg;
    • seerumin kolesteroli > 7,8 mmol/L;
    • Seerumin triglyseridit > 3,4 mmol/L;
    • Hyperglykemia (paastoveren glukoosi > 7,0 mol/L);

    • Ikäspesifinen verenpainetauti

      • ≥ 13-vuotiaat potilaat, joiden verenpaine on ≥ 140/90 mmHg
      • ≤ 12-vuotiaat potilaat, joiden verenpaine on ≥ 95. persentiili ikä + 12 mmHg
14. Tunnettu glaukooman historia

15. Tunnettu kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai äskettäiset (6 kuukauden [24 viikon sisällä] tietoon perustuvan suostumuksen/suostumuksen allekirjoittamisesta) sydäntapahtumat, mukaan lukien:

    • Anamneesi angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), oireinen perikardiitti tai sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista;
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV);
    • Aiemmin kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen atrioventrikulaarinen (AV) katkos (esim. bifaskikulaarinen tukos, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos ilman sydämentahdistinta paikallaan);
    • Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 90 mmHg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa;
    • Pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai korjattu QT-aika > 470 ms seulonnassa (käyttämällä Fridericia-korjausta);
    • Bradykardia (syke < 50 lyöntiä minuutissa levossa), EKG tai pulssi
16. Potilaan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on < 55 % seulonnassa
17. Potilaalla on ollut aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kiinnitys tai oireinen keuhkoembolia 6 kuukauden (24 viikon) kuluessa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta.
18. Potilaalla on samanaikaisesti muita vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, jotka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan olisivat vasta-aiheisia mirdametinibin antamiselle (esim. aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio, krooninen aktiivinen hepatiitti, immuunipuutteinen, akuutti tai krooninen haimatulehdus, hallitsematon korkea verenpaine)
19. Potilas ei pysty ymmärtämään ja noudattamaan hoidon ohjeita ja vaatimuksia