En utprøving av målrettede terapier for pasienter med sakte- eller hurtigflytende vaskulære misdannelser (TARGET-VM)

Inklusjonskriterier:

1. Voksen eller pediatrisk pasient, 2 år eller eldre der kroppens overflateareal (BSA) er større enn eller lik 0,4m2.
2. Pasienten har en klinisk diagnose på vaskulær misdannelse med hurtig flyt

3. Pasienten har mottatt standardbehandling for den vaskulære misdannelsen eller hvor standardbehandling etter utforskeren ikke er hensiktsmessig

   - Merk: standardbehandling kan omfatte behandling med sirolimus. Minst 14 dager siden siste dose sirolimus er nødvendig før behandling med mirdametinib starter

4. En dokumentert genetisk endring i RAS-MEK-ERK-signalveien identifisert ved genetisk sekvensering før registrering i denne studien
5. Tilstrekkelig ytelsesstatus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 hos pasienter ≥ 16 år; Lansky > 50 hos pasienter < 16 år)
6. Pasienten har en forventet levealder ≥ 12 uker
7. Deltakeren har muligheten til å svelge kapsler hele hvis kapseldoseringsformen brukes. Dette kriteriet gjelder ikke dersom deltakeren bruker den dispergerbare tablettformen for studiebehandling

8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon:

   • Hematologi: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L; Blodplater ≥ 90 x 109/L, unntatt der blødninger som fører til lavt hemoglobinnivå er en indikasjon for behandling, i så fall er hemoglobin < 9,0 g/dL akseptabelt.
   • Leverfunksjon: alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AT) ≤ 2 x øvre normalgrense (ULN); Totalt bilirubin < 1,5x ULN (isolert bilirubin > 1,5x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %), bortsett fra der nedsatt leverfunksjon er en konsekvens av fast-flow-misdannelsen og derfor er en indikasjon for behandling, i hvilket tilfelle nedsatt leverfunksjon er akseptabelt.
   • Nyrefunksjon: Serumkreatinin < 1,5 x ULN
   • Biokjemi: Kalsium (korrigert for serumalbumin) og magnesium innenfor normale grenser eller ≤ grad 1 i henhold til NCI-CTCAE v5.0 hvis det vurderes som klinisk ikke signifikant av utrederen; Kalium innenfor normale grenser eller korrigert med kosttilskudd; Fosfat ≤ 1x ULN.

9. Pasienten godtar avholdenhet eller svært effektive prevensjonstiltak dersom de kan fødes (WOCBP)

   • Menn som er seksuelt aktive må bruke kondom under samleie mens de tar mirdametinib og i minst 90 dager etter seponering av mirdametinib og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomerte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske. I tillegg må mannlige deltakere ikke donere sæd under studien og i minst 90 dager etter seponering av mirdametinib

   • Kvinner som er i fertil alder, definert som alle individer som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiebehandlingen og i minst 180 dager etter siste dose av enhver studiebehandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

     • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen) Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder;
     • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnenes reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering;
     • Mannlig partnersterilisering (minst 6 måneder før screening) av den eneste partneren til en kvinnelig deltaker i studien;
     • Bruk av oral (østrogen og progesteron), injisert eller implantert kombinert hormonell prevensjonsmetode eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormonell vaginalring eller transdermal hormonprevensjon. Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.
   • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi). total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
10. Pasienten har signert informert samtykke og er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med overfølsomhet overfor legemidler eller metabolitter av MEK-hemmere eller noen av hjelpestoffene i mirdametinib
2. Alvorlig infeksjon som krever intravenøs antibiotika innen 4 uker før påmelding
3. Pasienten har hatt et større kirurgisk inngrep innen 4 uker før innmelding
4. Tidligere bruk av en MEK-hemmer
5. Pasienten har unormalt QT-intervall korrigert med Fridericias formel (> 450 msek for mannlige deltakere, > 470 msek for kvinnelige deltakere, eller > 480 msek for deltakere med grenblokk) (tredobbelt EKG-avlesninger tatt med ca. 2 til 3 minutters mellomrom og gjennomsnittlig) kl. Screening;
6. Pasienten er gravid eller ammer på tidspunktet for studieregistrering. En graviditetstest er påbudt for personer i fertil alder i screeningsperioden
7. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet betydelig basert på etterforskers skjønn
8. Enhver klinisk signifikant aktiv eller kjent historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner)
9. Lymfom, leukemi eller annen malignitet i løpet av de siste 5 årene med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinomer i huden som har blitt resekert uten tegn på metastatisk sykdom i 3 år;
10. Brystkreft i løpet av de siste 5 årene;
11. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (testing for HIV er ikke obligatorisk ved screening)
12. Kjent historie med alvorlige kutane reaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), erythema multiforme (EM) eller medikamentreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)

13. Pasienten har en historie med, eller tegn på, retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for sentral serøs retinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon. Pasienter vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de har noen av følgende risikofaktorer for RVO ved screening:

    • Intraokulært trykk > 21 mmHg;
    • Serumkolesterol > 7,8 mmol/L;
    • Serumtriglyserider > 3,4 mmol/L;
    • Hyperglykemi (fastende blodsukker > 7,0 mol/L);

    • Aldersspesifikk hypertensjon

      • Pasienter ≥ 13 år med et blodtrykk ≥ 140/90 mmHg
      • Pasienter ≤ 12 år med blodtrykk ≥ 95. persentil for alder + 12 mmHg
14. Kjent historie med glaukom

15. Kjent historie med klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylig (innen 6 måneder [24 uker] etter signering av informert samtykke/samtykke) hjertehendelser, inkludert:

    • Anamnese med angina pectoris, koronar bypassgraft (CABG), symptomatisk perikarditt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før start av studiebehandling;
    • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV);
    • Anamnese med klinisk signifikante hjertearytmier, (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk uten pacemaker på plass);
    • Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 90 mmHg, med eller uten antihypertensiv medisin. Start eller justering av antihypertensive medisin(er) er tillatt før screening;
    • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller korrigert QT-intervall > 470 msek ved screening (ved bruk av Fridericia-korreksjon);
    • Bradykardi (hjertefrekvens < 50 slag per minutt i hvile), ved elektrokardiogram (EKG) eller puls
16. Pasienten har registrert en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 55 % ved screening
17. Pasienten har opplevd en cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk feste eller symptomatisk lungeemboli innen 6 måneder (24 uker) etter å ha signert informert samtykke/samtykke.
18. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter den behandlende legens vurdering vil kontraindisere administrering av mirdametinib (f. aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, kronisk aktiv hepatitt, nedsatt immunforsvar, akutt eller kronisk pankreatitt, ukontrollert høyt blodtrykk)
19. Pasienten er ikke i stand til å forstå og etterkomme behandlingsinstruksjoner og krav