느린 흐름 또는 빠른 흐름의 혈관 기형이 있는 환자를 위한 표적 요법의 시험 (TARGET-VM)

포함 기준:

1. 체표면적(BSA)이 0.4m2 이상인 2세 이상의 성인 또는 소아 환자.
2. 환자는 빠른 흐름의 혈관 기형에 대한 임상 진단을 받았습니다.

3. 환자가 혈관 기형에 대한 표준 요법을 받았거나 시험자의 의견에 표준 요법이 적절하지 않은 경우

   - 참고: 표준 요법에는 시롤리무스 치료가 포함될 수 있습니다. mirdametinib 치료를 시작하기 전에 sirolimus의 마지막 용량이 필요한 시점으로부터 최소 14일이 경과해야 합니다.

4. 이 연구에 등록하기 전에 유전자 시퀀싱에 의해 확인된 RAS-MEK-ERK 신호 전달 경로의 문서화된 유전적 변경
5. 적절한 수행 상태(16세 이상 환자의 경우 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale) 0-2, 16세 미만 환자의 경우 Lansky > 50)
6. 환자의 기대 수명이 ≥ 12주인 경우
7. 참가자는 캡슐 제형을 사용하는 경우 캡슐 전체를 삼킬 수 있습니다. 이 기준은 참가자가 분산형 정제 형태의 연구 치료제를 사용하는 경우에는 적용되지 않습니다.

8. 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:

   • 혈액학: 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL; 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 109/L; 혈소판 ≥ 90 x 109/L, 낮은 헤모글로빈 수치로 이어지는 출혈이 치료의 적응증인 경우를 제외하고, 이 경우 헤모글로빈 < 9.0g/dL이 허용됩니다.
   • 간 기능: 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AT) ≤ 2 x 정상 상한치(ULN); 총 빌리루빈 < 1.5x ULN(빌리루빈이 분할되고 직접 빌리루빈 < 35%인 경우 분리형 빌리루빈 > 1.5x ULN이 허용됨) 어떤 경우 손상된 간 기능이 허용됩니다.
   • 신장 기능: 혈청 크레아티닌 < 1.5 x ULN
   • 생화학: 조사자가 임상적으로 중요하지 않다고 판단하는 경우 NCI-CTCAE v5.0에 따라 정상 범위 내의 칼슘(혈청 알부민에 대해 보정됨) 및 마그네슘 ≤ 등급; 정상 범위 내의 칼륨 또는 보충제로 교정; 인산염 ≤ 1x ULN.

9. 환자는 금욕 또는 가임기(WOCBP)의 경우 매우 효과적인 피임 조치에 동의합니다.

   • 성생활을 하는 남성은 mirdametinib을 복용하는 동안 그리고 mirdametinib을 중단한 후 최소 90일 동안 성교 중에 콘돔을 사용해야 하며 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다. 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관수술을 한 남성도 콘돔을 사용해야 합니다. 또한 남성 참가자는 연구 기간 및 미다메티닙 중단 후 최소 90일 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다.

   • 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 개인으로 정의되는 가임 여성은 연구 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 180일 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

     • 완전 금욕(이것이 피험자의 선호되고 일반적인 생활 방식과 일치하는 경우) 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
     • 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁절제술을 포함하거나 포함하지 않는 외과적 양측 난소절제술을 받았음), 전체 자궁절제술 또는 양측 난관 결찰술. 난소절제 단독의 경우 여성의 가임상태가 호르몬 수치 추적추적평가로 확인된 경우에 한한다.
     • 연구에 참여하는 여성 참가자의 단독 파트너의 남성 파트너 불임 시술(스크리닝 최소 6개월 전),
     • 경구(에스트로겐 및 프로게스테론), 주사 또는 이식된 복합 호르몬 피임 방법 또는 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS) 배치 또는 유사한 효능(실패율 < 1%)을 갖는 형태의 호르몬 피임법 사용, 예를 들어 호르몬 질 링 또는 경피 호르몬 피임. 경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전에 최소 3개월 동안 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다.
   • 여성이 적절한 임상 프로필(즉, 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력)과 함께 12개월 동안 자연적(자발적) 무월경을 겪었거나 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않음)을 받은 경우 폐경 후로 간주되며 가임 가능성이 없습니다. 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 전체 자궁 적출술 또는 양측 난관 결찰. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에만 가임기가 아닌 것으로 간주됩니다.
10. 환자는 정보에 입각한 동의서에 서명했으며 치료, 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

1. MEK 억제제의 약물 또는 대사산물 또는 미르다메티닙의 부형제에 대한 과민증 병력
2. 등록 전 4주 이내에 정맥 항생제 투여가 필요한 중증 감염
3. 환자가 등록 전 4주 이내에 대수술을 받은 경우
4. MEK 억제제의 사전 사용
5. 환자는 Fridericia의 공식(남성 참가자의 경우 > 450msec, 여성 참가자의 경우 > 470msec 또는 번들 브랜치 블록이 있는 참가자의 경우 > 480msec)에 의해 수정된 비정상적인 QT 간격을 가집니다(약 2~3분 간격으로 3회의 ECG 판독값을 평균화함). 상영;
6. 환자는 연구 등록 시점에 임신 중이거나 수유 중입니다. 검진 기간 중 가임 가능성이 있는 사람에 대해서는 임신 테스트를 의무화합니다.
7. 연구자의 재량에 따라 연구 약물의 흡수를 크게 변경할 수 있는 위장관 기능 장애 또는 위장관 질환
8. 임상적으로 유의미한 활동성 또는 알려진 간 질환 병력, 또는 알려진 간 또는 담도 이상(길버트 증후군 또는 무증상 담석 제외)
9. 3년 동안 전이성 질환의 증거 없이 절제된 피부의 기저 세포 또는 편평 상피 암종을 제외한 지난 5년 이내에 림프종, 백혈병 또는 모든 악성 종양;
10. 지난 5년 이내의 유방암;
11. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력(HIV 검사는 스크리닝 시 의무 사항이 아님)
12. 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사용해(TEN), 다형 홍반(EM) 또는 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS)과 같은 중증 피부 반응의 알려진 병력

13. 환자는 중심성 장액 망막병증, 망막 정맥 폐색(RVO) 또는 신생혈관 황반 변성의 위험 인자로 간주되는 안과 검사에서 망막 병리의 병력 또는 증거가 있습니다. 환자가 스크리닝 시 RVO에 대해 다음과 같은 위험 요소가 있는 경우 연구 참여에서 제외됩니다.

    • 안압 > 21 mmHg;
    • 혈청 콜레스테롤 > 7.8mmol/L;
    • 혈청 트리글리세리드 > 3.4mmol/L;
    • 고혈당증(공복 혈당 > 7.0 mol/L);

    • 연령별 고혈압

      • 혈압이 ≥ 140/90 mmHg인 13세 이상의 환자
      • 혈압이 연령 + 12mmHg에 대해 95백분위수 이상인 12세 이하 환자
14. 녹내장의 알려진 병력

15. 임상적으로 유의미하고 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 최근(정보에 입각한 동의서 서명 후 6개월[24주] 이내) 심장 사건의 알려진 병력:

    • 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 협심증, 관상동맥우회술(CABG), 증후성 심낭염 또는 심근경색의 병력;
    • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV);
    • 임상적으로 유의한 심장 부정맥(예: 심실 빈맥), 완전한 좌각 차단, 고급 방실(AV) 차단(예: 심박조율기가 제자리에 있지 않은 이중다발 차단, Mobitz 유형 II 및 3도 방실 차단);
    • 수축기 혈압(SBP) ≥ 140mmHg 및/또는 이완기 혈압(DBP) ≥ 90mmHg으로 정의되는 조절되지 않는 고혈압은 항고혈압제를 사용하거나 사용하지 않습니다. 항고혈압 약물(들)의 시작 또는 조정은 스크리닝 전에 허용됩니다.
    • 긴 QT 증후군, 특발성 돌연사의 가족력 또는 선천성 긴 QT 증후군, 또는 스크리닝 시 교정된 QT 간격 > 470msec(Fridericia 교정 사용);
    • 심전도(ECG) 또는 맥박에 의한 서맥(심박수 < 휴식 시 분당 50회)
16. 환자는 스크리닝 시 좌심실 박출률(LVEF) < 55%를 기록했습니다.
17. 환자는 정보에 입각한 동의/동의서에 서명한 후 6개월(24주) 이내에 뇌혈관 사고, 일시적인 허혈성 부착 또는 증후성 폐색전증을 경험했습니다.
18. 환자는 치료 의사의 판단에 따라 mirdametinib 투여를 금하는 다른 동시 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태를 가집니다(예: 활동성 또는 조절되지 않는 중증 감염, 만성 활동성 간염, 면역 저하, 급성 또는 만성 췌장염, 조절되지 않는 고혈압)
19. 환자가 치료 지침 및 요구 사항을 이해하고 준수할 수 없음