Próba terapii celowanych dla pacjentów z malformacjami naczyniowymi o wolnym lub szybkim przepływie (TARGET-VM)

Kryteria przyjęcia:

1. Dorosły lub pediatryczny pacjent w wieku 2 lat lub starszy, u którego powierzchnia ciała (BSA) jest większa lub równa 0,4 m2.
2. Pacjent ma kliniczne rozpoznanie malformacji naczyniowej o szybkim przepływie

3. Pacjent otrzymał standardową terapię malformacji naczyniowej lub w przypadku, gdy w opinii badacza standardowa terapia nie jest odpowiednia

   - Uwaga: standardowa terapia może obejmować leczenie syrolimusem. Przed rozpoczęciem leczenia mirdametynibem musi upłynąć co najmniej 14 dni od ostatniej dawki syrolimusa

4. Udokumentowana zmiana genetyczna w szlaku sygnałowym RAS-MEK-ERK zidentyfikowana przez sekwencjonowanie genetyczne przed włączeniem do tego badania
5. Odpowiedni stan sprawności (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 u pacjentów w wieku ≥ 16 lat; Lansky > 50 u pacjentów w wieku < 16 lat)
6. Oczekiwana długość życia pacjenta wynosi ≥ 12 tygodni
7. Uczestnik ma możliwość połykania kapsułek w całości, jeśli stosowana jest postać dawkowania kapsułki. Kryterium to nie ma zastosowania, jeśli uczestnik stosuje badany lek w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny

8. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych:

   • Hematologia: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; Płytki krwi ≥ 90 x 109/l, z wyjątkiem sytuacji, gdy wskazaniem do leczenia jest krwawienie prowadzące do niskiego poziomu hemoglobiny, w którym to przypadku dopuszczalne jest stężenie hemoglobiny < 9,0 g/dl.
   • Czynność wątroby: aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AT) ≤ 2 x górna granica normy (GGN); Bilirubina całkowita < 1,5x ULN (bilirubina izolowana > 1,5x ULN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%), z wyjątkiem sytuacji, gdy upośledzenie funkcji wątroby jest konsekwencją wady szybkiego przepływu i jest wskazaniem do leczenia, w w którym przypadku zaburzona czynność wątroby jest dopuszczalna.
   • Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN
   • Biochemia: Wapń (z uwzględnieniem albumin surowicy) i magnez w granicach normy lub ≤ Stopień 1 według NCI-CTCAE v5.0, jeśli badacz uzna, że ​​klinicznie nieistotne; Potas w granicach normy lub skorygowany suplementami; Fosforany ≤ 1x GGN.

9. Pacjentka zgadza się na abstynencję lub wysoce skuteczną antykoncepcję, jeśli jest w wieku rozrodczym (WOCBP)

   • Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku podczas przyjmowania mirdametynibu i przez co najmniej 90 dni po zaprzestaniu stosowania mirdametynibu i nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny. Ponadto uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia podczas badania i przez co najmniej 90 dni po zaprzestaniu stosowania mirdametynibu

   • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie osoby fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia badanego leku i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki dowolnego badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

     • Całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym trybem życia pacjentki) Okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji;
     • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiet został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów;
     • Sterylizacja partnera płci męskiej (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) jedynego partnera kobiety biorącej udział w badaniu;
     • Stosowanie złożonej hormonalnej metody antykoncepcji doustnej (estrogen i progesteron), w zastrzykach lub wszczepieniu lub założeniu wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub hormonalnych form antykoncepcji o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
   • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (tj. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
10. Pacjent podpisał świadomą zgodę oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań

Kryteria wyłączenia:

1. Historia nadwrażliwości na jakiekolwiek leki lub metabolity inhibitorów MEK lub na którąkolwiek substancję pomocniczą mirdametynibu
2. Ciężka infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków w ciągu 4 tygodni przed włączeniem
3. Pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem
4. Wcześniejsze stosowanie inhibitora MEK
5. Pacjent ma nieprawidłowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (> 450 ms dla uczestników płci męskiej, > 470 ms dla uczestników płci żeńskiej lub > 480 ms dla uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa) (potrójne odczyty EKG wykonane w odstępie około 2 do 3 minut i uśrednione) przy Ekranizacja;
6. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią w momencie rejestracji badania. Test ciążowy jest obowiązkowy dla osób w wieku rozrodczym w okresie przesiewowym
7. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmienić wchłanianie badanego leku na podstawie uznania badacza
8. Każda klinicznie istotna czynna lub znana w wywiadzie choroba wątroby lub znane nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych)
9. Chłoniak, białaczka lub jakikolwiek nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry, które zostały usunięte bez objawów choroby przerzutowej przez 3 lata;
10. Rak piersi w ciągu ostatnich 5 lat;
11. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (testowanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe w badaniach przesiewowych)
12. Znana historia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), rumień wielopostaciowy (EM) lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

13. Pacjent ma historię lub dowody na patologię siatkówki w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka środkowej retinopatii surowiczej, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej. Pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli podczas badania przesiewowego występuje u nich którykolwiek z następujących czynników ryzyka RVO:

    • ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg;
    • cholesterol w surowicy > 7,8 mmol/l;
    • triglicerydy w surowicy > 3,4 mmol/l;
    • Hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi na czczo > 7,0 mol/l);

    • Nadciśnienie specyficzne dla wieku

      • Pacjenci w wieku ≥ 13 lat z ciśnieniem krwi ≥ 140/90 mmHg
      • Pacjenci w wieku ≤ 12 lat z ciśnieniem krwi ≥ 95 percentyla dla wieku + 12 mmHg
14. Znana historia jaskry

15. Znana historia klinicznie istotnych, niekontrolowanych chorób serca i/lub niedawnych (w ciągu 6 miesięcy [24 tygodni] od podpisania świadomej zgody/zgody) incydentów sercowych, w tym:

    • historia dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), objawowego zapalenia osierdzia lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III-IV);
    • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca w wywiadzie (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i AV III stopnia bez wszczepionego stymulatora);
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym;
    • Zespół długiego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub skorygowany odstęp QT > 470 ms podczas badania przesiewowego (z zastosowaniem korekty Fridericia);
    • Bradykardia (tętno < 50 uderzeń na minutę w spoczynku) na podstawie elektrokardiogramu (EKG) lub tętna
16. Podczas badania przesiewowego pacjent zarejestrował frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 55%.
17. U pacjenta wystąpił incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy (24 tygodni) od podpisania świadomej zgody.
18. U pacjenta występują jednocześnie inne ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie lekarza prowadzącego stanowią przeciwwskazanie do podania mirdametynibu (np. czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, obniżona odporność, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi)
19. Pacjent nie jest w stanie zrozumieć i zastosować się do instrukcji i wymagań dotyczących leczenia