Un essai de thérapies ciblées pour les patients atteints de malformations vasculaires à débit lent ou à débit rapide (TARGET-VM)

Critère d'intégration:

1. Patient adulte ou pédiatrique, âgé de 2 ans ou plus, dont la surface corporelle (BSA) est supérieure ou égale à 0,4 m2.
2. Le patient a un diagnostic clinique de malformation vasculaire à flux rapide

3. Le patient a reçu un traitement standard pour la malformation vasculaire ou pour lequel, de l'avis de l'investigateur, le traitement standard n'est pas approprié

   - Remarque : le traitement standard peut inclure un traitement au sirolimus. Un minimum de 14 jours depuis la dernière dose de sirolimus est nécessaire avant de commencer le traitement par mirdametinib

4. Une altération génétique documentée dans la voie de signalisation RAS-MEK-ERK identifiée par séquençage génétique avant l'inscription à cette étude
5. Statut de performance adéquat (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0-2 chez les patients ≥ 16 ans ; Lansky > 50 chez les patients < 16 ans)
6. Le patient a une espérance de vie ≥ 12 semaines
7. Le participant a la capacité d'avaler des capsules entières si la forme posologique de la capsule est utilisée. Ce critère ne s'applique pas si le participant utilise la forme de comprimé dispersible du traitement à l'étude

8. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate :

   • Hématologie : Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L ; Plaquettes ≥ 90 x 109/L, sauf lorsqu'un saignement entraînant un faible taux d'hémoglobine est une indication de traitement, auquel cas une hémoglobine < 9,0 g/dL est acceptable.
   • Fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AT) ≤ 2 x limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine totale < 1,5x LSN (la bilirubine isolée > 1,5x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %), sauf si l'altération de la fonction hépatique est une conséquence de la malformation à débit rapide et constitue donc une indication de traitement, en auquel cas une fonction hépatique altérée est acceptable.
   • Fonction rénale : Créatinine sérique < 1,5 x LSN
   • Biochimie : Calcium (corrigé pour l'albumine sérique) et magnésium dans les limites normales ou ≤ Grade 1 selon NCI-CTCAE v5.0 si jugé cliniquement non significatif par l'investigateur ; Potassium dans les limites normales ou corrigé avec des suppléments ; Phosphate ≤ 1x LSN.

9. Le patient accepte l'abstinence ou des mesures contraceptives hautement efficaces s'il est en âge de procréer (WOCBP)

   • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du mirdametinib et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du mirdametinib et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal. De plus, les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du mirdametinib

   • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les personnes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose de tout traitement à l'étude. Les méthodes contraceptives hautement efficaces comprennent :

     • L'abstinence totale (lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet) L'abstinence périodique (ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ;
     • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones ;
     • Stérilisation du partenaire masculin (au moins 6 mois avant le dépistage) du seul partenaire d'une participante à l'étude ;
     • Utilisation d'une méthode de contraception hormonale combinée orale (œstrogène et progestérone), injectée ou implantée ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou de formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
   • Les femmes sont considérées comme ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (c. hystérectomie totale ou ligature bilatérale des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement de l'étude. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
10. Le patient a signé un consentement éclairé et est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'hypersensibilité à tout médicament ou métabolite des inhibiteurs de MEK ou à l'un des excipients du mirdametinib
2. Infection grave nécessitant des antibiotiques intraveineux dans les 4 semaines précédant l'inscription
3. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription
4. Utilisation antérieure d'un inhibiteur de MEK
5. Le patient a un intervalle QT anormal corrigé par la formule de Fridericia (> 450 msec pour les participants masculins, > 470 msec pour les participantes ou > 480 msec pour les participants avec bloc de branche) (lectures ECG en triple prises à environ 2 à 3 minutes d'intervalle et moyennées) à Dépistage;
6. La patiente est enceinte ou allaitante au moment de l'inscription à l'étude. Un test de grossesse est obligatoire pour les personnes en âge de procréer pendant la période de dépistage
7. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude en fonction de la discrétion de l'investigateur
8. Tout antécédent cliniquement significatif actif ou connu de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques)
9. Lymphome, leucémie ou toute tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épithéliaux squameux de la peau qui ont été réséqués sans signe de maladie métastatique depuis 3 ans ;
10. Cancer du sein au cours des 5 dernières années ;
11. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire pour le dépistage)
12. Antécédents connus de réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN), l'érythème polymorphe (EM) ou la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

13. Le patient a des antécédents ou des signes de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de rétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. Les patients seront exclus de la participation à l'étude s'ils présentent l'un des facteurs de risque suivants d'OVR lors du dépistage :

    • Pression intraoculaire > 21 mmHg ;
    • Cholestérol sérique > 7,8 mmol/L ;
    • Triglycérides sériques > 3,4 mmol/L ;
    • Hyperglycémie (glycémie à jeun > 7,0 mol/L );

    • Hypertension liée à l'âge

      • Patients ≥ 13 ans avec une tension artérielle ≥ 140/90 mmHg
      • Patients ≤ 12 ans avec une tension artérielle ≥ 95e centile pour l'âge + 12 mmHg
14. Antécédents connus de glaucome

15. Antécédents connus de maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou événements cardiaques récents (dans les 6 mois [24 semaines] suivant la signature du consentement éclairé/assentiment), y compris :

    • Antécédents d'angine de poitrine, de pontage aortocoronarien (PAC), de péricardite symptomatique ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association);
    • Antécédents d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré sans stimulateur cardiaque en place) ;
    • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg, avec ou sans traitement antihypertenseur. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage ;
    • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou intervalle QT corrigé > 470 msec au dépistage (en utilisant la correction de Fridericia) ;
    • Bradycardie (fréquence cardiaque < 50 battements par minute au repos), par électrocardiogramme (ECG) ou pouls
16. Le patient a enregistré une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 55 % lors du dépistage
17. Le patient a subi un accident vasculaire cérébral, une attache ischémique transitoire ou une embolie pulmonaire symptomatique dans les 6 mois (24 semaines) suivant la signature du consentement éclairé/assentiment.
18. Le patient a d'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui, de l'avis du médecin traitant, contre-indiqueraient l'administration de mirdametinib (par ex. infection sévère active ou non contrôlée, hépatite chronique active, immunodéprimé, pancréatite aiguë ou chronique, hypertension artérielle non contrôlée)
19. Le patient est incapable de comprendre et de se conformer aux instructions et aux exigences du traitement