Испытание таргетной терапии у пациентов с медленными или быстрыми сосудистыми мальформациями (TARGET-VM)

Критерии включения:

1. Взрослый или педиатрический пациент в возрасте 2 лет и старше, у которого площадь поверхности тела (ППТ) больше или равна 0,4 м2.
2. У пациента клинический диагноз быстротечной сосудистой мальформации.

3. Пациент получил стандартную терапию по поводу сосудистой мальформации или при которой, по мнению исследователя, стандартная терапия не подходит

   - Примечание: стандартная терапия может включать лечение сиролимусом. До начала лечения мирдаметинибом должно пройти не менее 14 дней с момента приема последней дозы сиролимуса.

4. Задокументированное генетическое изменение в сигнальном пути RAS-MEK-ERK, выявленное с помощью генетического секвенирования до включения в это исследование.
5. Адекватное функциональное состояние (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG) 0–2 у пациентов в возрасте ≥ 16 лет; Лански > 50 у пациентов в возрасте < 16 лет)
6. Ожидаемая продолжительность жизни пациента ≥ 12 недель
7. Участник имеет возможность проглатывать капсулы целиком, если используется лекарственная форма в виде капсул. Этот критерий не применяется, если участник использует форму исследуемого препарата в виде диспергируемых таблеток.

8. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней:

   • Гематология: гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л; Тромбоциты ≥ 90 x 109/л, за исключением случаев, когда кровотечение, ведущее к снижению уровня гемоглобина, является показанием к лечению, и в этом случае гемоглобин < 9,0 г/дл является приемлемым.
   • Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АТ) ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН); Общий билирубин < 1,5x ULN (выделенный билирубин > 1,5x ULN приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%), за исключением случаев, когда нарушение функции печени является следствием порока развития с быстрым течением и, следовательно, является показанием к лечению, в в каком случае допустимо нарушение функции печени.
   • Функция почек: креатинин сыворотки < 1,5 x ULN
   • Биохимия: кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний в пределах нормы или ≤ степени 1 в соответствии с NCI-CTCAE v5.0, если исследователь расценил это как клинически незначимое; Калий в пределах нормы или корректируется добавками; Фосфат ≤ 1x ВГН.

9. Пациентка соглашается на воздержание или высокоэффективные меры контрацепции, если она способна к деторождению (WOCBP)

   • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема мирдаметиниба и в течение не менее 90 дней после прекращения приема мирдаметиниба, и в этот период они не должны быть отцами. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. Кроме того, участники мужского пола не должны сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 90 дней после прекращения приема мирдаметиниба.

   • Женщины, способные к деторождению, определяемые как все лица, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время исследуемого лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы любого исследуемого лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

     • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта) Периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции;
     • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов;
     • Стерилизация партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до скрининга) единственного партнера женщины-участницы исследования;
     • Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантированных комбинированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС), или форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
   • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (т. тотальная гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до начала лечения. В случае одной лишь овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
10. Пациент подписал информированное согласие и готов и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования.

Критерий исключения:

1. Гиперчувствительность к любым препаратам или метаболитам ингибиторов MEK или любому из вспомогательных веществ мирдаметиниба в анамнезе.
2. Тяжелая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 4 недель до включения в исследование
3. Пациент перенес серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование.
4. Предшествующее использование ингибитора MEK
5. У пациента аномальный интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (> 450 мс для участников мужского пола, > 470 мс для участников женского пола или > 480 мс для участников с блокадой ножки пучка Гиса) (усредненные показания ЭКГ в трех повторах, снятые с интервалом примерно 2–3 минуты и усредненные) в Скрининг;
6. На момент регистрации в исследовании пациентка беременна или кормит грудью. Тест на беременность обязателен для лиц детородного возраста в период скрининга.
7. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию исследуемого препарата по усмотрению исследователя.
8. Любое клинически значимое активное или известное заболевание печени в анамнезе или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
9. Лимфома, лейкемия или любое злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые были резецированы без признаков метастатического заболевания в течение 3 лет;
10. Рак молочной железы в течение последних 5 лет;
11. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным при скрининге)
12. Известная история тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), мультиформная эритема (ЭМ) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (ПЛАТЬЕ)

13. Пациент имеет в анамнезе или признаки патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которые считаются фактором риска центральной серозной ретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна. Пациенты будут исключены из участия в исследовании, если у них есть любой из следующих факторов риска ОВС при скрининге:

    • внутриглазное давление > 21 мм рт.ст.;
    • Холестерин сыворотки > 7,8 ммоль/л;
    • Триглицериды сыворотки > 3,4 ммоль/л;
    • Гипергликемия (глюкоза крови натощак > 7,0 моль/л);

    • Возрастная артериальная гипертензия

      • Пациенты ≥ 13 лет с артериальным давлением ≥ 140/90 мм рт.ст.
      • Пациенты в возрасте ≤ 12 лет с артериальным давлением ≥ 95-го процентиля для возраста + 12 мм рт.ст.
14. Известная история глаукомы

15. Известная история клинически значимого, неконтролируемого заболевания сердца и/или недавних (в течение 6 месяцев [24 недель] после подписания информированного согласия/согласия) сердечных событий, включая:

    • История стенокардии, аортокоронарного шунтирования (АКШ), симптоматического перикардита или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
    • Клинически значимые сердечные аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада типа Мобитц II и третьей степени без кардиостимулятора);
    • Неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. До скрининга разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов;
    • Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или скорректированный интервал QT > 470 мс при скрининге (с использованием коррекции Фридериции);
    • Брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту в состоянии покоя), по данным электрокардиограммы (ЭКГ) или пульса
16. У пациента зарегистрирована фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55% при скрининге.
17. Пациент перенес нарушение мозгового кровообращения, преходящее ишемическое присоединение или симптоматическую легочную эмболию в течение 6 месяцев (24 недель) после подписания информированного согласия/согласия.
18. У пациента есть другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению лечащего врача, противопоказали бы назначение мирдаметиниба (например, активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, хронический активный гепатит, иммунодефицит, острый или хронический панкреатит, неконтролируемое высокое кровяное давление)
19. Пациент не может понять и соблюдать инструкции и требования лечения