ハーバード大学/UCSF ROBIN センターの MCT

MCT は、ハーバード大学/UCSF ROBIN の中心仮説を検証し、センターの中心目標を達成するために重要です。 この仮説は、単一の腫瘍内の細胞が発生および生物学の観点から非常に大きなばらつきを示すという最近の観察に焦点を当てています。 これは、放射線腫瘍医が放射線治療コースを計画する際に通常、個々の腫瘍にアプローチする方法とは対照的です。一般に、隣接する正常組織への線量をできるだけ低く抑える努力はしますが、腫瘍全体が均一の放射線量で標的とされます。 ハーバード大学/UCSF ROBINセンターは、特定の腫瘍内のこの顕著な変動性（実際の腫瘍細胞と正常細胞および微環境要素の両方）が、放射線に対する生物学的反応のレベルにも反映されているという仮説を検証することを提案している。 個々の腫瘍内の単一細胞の詳細な分子分析を可能にする新技術は、放射線に対する細胞反応の分子基盤に初めて具体的に適用されることになる。

研究者らが小児がんに焦点を当てることを選択したのは、ROBIN の反復的かつ詳細なアプローチにより、小児に焦点を当てた ROBIN が成人患者と小児患者の両方の利益のために放射線生物学を変革する立場にあるためです。 特に、小児がんの遺伝的状況はより単純で、年齢とともに発生する潜在的に交絡的なパッセンジャー変異が最小限に抑えられます。 したがって、小児がんの生体試料とマルチスケール分析は、放射線反応の因果関係の生物学的メカニズムについてより深い洞察をもたらす可能性が高くなります。 このアプローチの歴史的検証は、小児がんで初めて同定され、その後成人がんにも広く関連することが判明した多くの発がん促進因子と腫瘍抑制因子に基づいています。

ハーバード大学/UCSF ROBIN によって研究されている小児がんは、小児で最も一般的な 2 つの固形腫瘍、神経膠腫 (具体的には、原発性脳腫瘍の一種であるびまん性正中神経膠腫) と神経芽腫 (末梢神経系の腫瘍) です。 MCT は、これらの小児腫瘍に関する 2 つの国際コンソーシアム研究を活用することにより、ハーバード大学/UCSF ROBIN センターのすべての生体標本とデータ リソースを一元化します。 ハーバード大学/UCSF ROBIN は、不釣り合いな人年損失の原因となる小児悪性腫瘍に焦点を当てていることに加えて、2 つの重要な放射線治療法 (すなわち、体外照射と放射性医薬品) が含まれていることを強調しています。 MCT は、保護された医療情報 (PHI) および機関バイオリポジトリ内の生体標本を収集するための現場プロトコルを含む、すべての生体標本およびデータ収集の規制面を管理します。

1つのコホートは、太平洋小児神経腫瘍学コンソーシアムPNOC023の18〜23人の被験者で構成されます：新規診断または再発性のびまん性正中神経膠腫（DMG）およびその他の再発原発性悪性腫瘍を有する小児および若年成人を対象としたONC206の非盲検第1相および標的検証研究脳腫瘍 (NCT04732065)。 血液サンプルは、RT の前、最中、後にすべての被験者から採取されます。 脳脊髄液 (CSF) サンプルは、RT の前後にすべての被験者から採取されます。 腫瘍サンプルはRTの前にすべての被験者から採取され、その後剖検時に採取されますが、これはこの均一に致死性の疾患では驚くべきことにすぐに起こります。 この試験は、登録された各患者の腫瘍組織および分子データに加え、長期的に収集されたCSF、血液、MRI画像、および患者の健康にとって非常に重要な一連の検証済みのQOLアウトカム測定を収集するという点で非常に革新的です。患者とその家族。 これは、このような無数のサンプルタイプと分子データの収集を統合したDMGの最初の臨床試験の1つであり、放射線に対する腫瘍および正常組織の反応に関する研究者らの研究をサポートするために、MCTにとって理想的な親試験となっている。 。 RT 後の腫瘍サンプルの収集は、治療前と治療後のペアサンプルの研究に不可欠です。 残念なことに、病気の重症度を考慮すると、ほとんどの患者は病気の進行により短期間で死亡します。 死亡率が均一であり、診断から死亡までの時間が短いため、死後の腫瘍サンプルを治療後の組織の代用として使用できます。 死後の腫瘍サンプルを診断用生検組織と組み合わせて、ペアサンプルセットを作成することができます。これは、決して切除されず、歴史的には生検さえも行われていないDMGに対する前例のない研究ツールです。 死後の腫瘍サンプルは、ギフト・オブ・ア・チャイルド財団の支援を受けて、確立されたプロトコルに基づいて収集されます。

MCT 内の 2 番目のコホートも同様に、腫瘍および正常組織に対する放射線の影響の生物学的基礎を明らかにするという ROBIN の包括的な目標の達成を支援します。 神経芽腫について、チームは、新たに高リスク神経芽腫と診断された小児に対する集中治療に131I-MIBGまたはクリゾチニブを追加する第3相研究であるChildren's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916)を特定した。 ANBL1531 は、神経芽腫および放射性医薬品（腫瘍細胞に優先的に取り込まれて放射線にさらされる薬剤）に関する研究の目的を達成するのに特に適したユニークな側面を備えています。 ANBL1531 は、新たに診断された高リスク神経芽腫の小児を対象とした現在の北米のランダム化第 3 相試験です。 これは、これまでに実施された 131I-MIBG の臨床試験としては最大規模です。 この試験では、高リスク神経芽腫の患者 774 名が 5.1 年間にわたって対象となり、その後、臨床転帰について 3 年間追跡調査が行われます。 患者の年齢は 1 ～ 30 歳であれば、ANBL1531 の対象となります。事前の治療を受けずに新たに高リスク神経芽腫と診断された。 患者の腫瘍が MIBG を起こしている場合、患者は COG 標準治療 (アーム A) または放射性医薬品 131I-MIBG を追加した COG 標準治療 (アーム B) のいずれかにランダムに割り当てられます。研究のランダム化された部分は、研究の被験者のうち 500 人で構成されます。 アーム A とアーム B の唯一の違いは 131I-MIBG の投与であるため、研究者は臨床エンドポイントおよび主要なバイオマーカーに対する 131I-MIBG 療法の効果を分離できるでしょう。 この研究によって文書化および収集されたエンドポイントは、腫瘍制御および患者の生存に関連するだけでなく、主要な生活の質および甲状腺毒性、成長障害、思春期発育障害、二次悪性腫瘍などの晩期毒性の特徴にも関連します。 さらに、この研究は、放射性医薬品が腫瘍をどのように治すだけでなく、望ましくない副作用を引き起こすのかをできるだけ詳しく知るための豊富な生体標本と画像研究がその中に埋め込まれているため、ROBINセンターの目標にとって特に痛切なものである。 これには、治療前の診断時および 131I-MIBG 治療後の手術時の腫瘍標本の収集が含まれます。 血液は、遺伝子やさまざまな RNA 分子の発現レベルの測定に適した形式で、131I-MIBG 療法の直前と 72 時間後に再度採取されたペアサンプルなど、多くの研究のために複数の時点で採取されます。

要約すると、MCTは、標準治療の放射線療法（DMGに対する体外照射療法および神経芽腫に対する131IMIBG放射性医薬品）で治療を受けた少数の被験者（例：DMGでは18〜23人の被験者、神経芽腫では24人の被験者）に焦点を当てています。 ）。 MCT は、放射線の影響を分離するように構成されており、長期的なサンプリング (ベースライン、治療中、治療後) を組み込み、腫瘍生検、画像処理、血液および CSF サンプリング、線量測定 (正確な線量測定) などの侵襲的アプローチと非侵襲的アプローチの両方を組み込んでいます。放射線量の解剖学的測定）。 患者が報告した転帰やその他の生活の質の尺度も監視されます。 重要な特徴として、対象者は参加者数が大幅に多い試験（例：PNOC023 では N = 60 ～ 216、ANBL1531 では N = 500）から選択されているため、提案された ROBIN 研究の結果はデー​​タとデータを使用して容易に検証できます。これらの試験に参加する追加の被験者からの生体標本。