MCT dla Centrum Harvard/UCSF ROBIN

MCT ma kluczowe znaczenie dla przetestowania centralnej hipotezy Harvard/UCSF ROBIN i osiągnięcia głównych celów Centrum. Hipoteza ta koncentruje się na ostatnich obserwacjach, że komórki w obrębie pojedynczego guza wykazują ogromną zmienność z perspektywy rozwojowej i biologicznej. Kontrastuje to ze sposobem, w jaki onkolodzy zajmujący się radioterapią zwykle podchodzą do poszczególnych guzów podczas planowania przebiegu radioterapii: generalnie cały guz jest napromieniowywany jednolitą dawką, chociaż stara się utrzymać dawki na sąsiednie zdrowe tkanki na jak najniższym poziomie. Centrum Harvard/UCSF ROBIN proponuje przetestowanie hipotezy, że ta wyraźna zmienność w obrębie danego guza – zarówno w rzeczywistych komórkach nowotworowych, jak iw normalnych komórkach i elementach mikrośrodowiska – znajduje również odzwierciedlenie na poziomie odpowiedzi biologicznych na promieniowanie. Nowe technologie, które umożliwiają dogłębne analizy molekularne pojedynczych komórek w poszczególnych guzach, zostaną po raz pierwszy zastosowane w szczególności do molekularnych podstaw odpowiedzi komórkowych na promieniowanie.

Badacze postanowili skupić się na nowotworach dziecięcych właśnie dlatego, że iteracyjne, głębokie podejście ROBIN pozycjonuje ROBIN skoncentrowanego na dzieciach, aby przekształcić biologię promieniowania z korzyścią zarówno dla dorosłych, jak i dzieci. W szczególności nowotwory dziecięce mają prostsze krajobrazy genetyczne, które minimalizują potencjalnie mylące mutacje pasażerów występujące z wiekiem. W związku z tym biopróbki i wieloskalowe analizy nowotworów dziecięcych z większym prawdopodobieństwem dostarczą głębszego wglądu w przyczynowe biologiczne mechanizmy odpowiedzi na promieniowanie. Historyczne potwierdzenie tego podejścia opiera się na wielu czynnikach onkogennych i supresorach nowotworów, które po raz pierwszy zidentyfikowano w nowotworach dziecięcych, a następnie okazały się szeroko istotne w przypadku nowotworów dorosłych.

Nowotwory dziecięce badane przez Harvard/UCSF ROBIN to dwa najczęstsze guzy lite u dzieci – glejak (konkretnie rozlany glejak linii środkowej, rodzaj pierwotnego guza mózgu) i nerwiak niedojrzały (guz obwodowego układu nerwowego). MCT scentralizuje wszystkie zasoby próbek biologicznych i danych dla Centrum ROBIN Harvard/UCSF, wykorzystując dwa międzynarodowe badania konsorcjum dotyczące tych nowotworów u dzieci. Oprócz skupienia się na nowotworach złośliwych u dzieci, które są odpowiedzialne za utratę nieproporcjonalnie dużej liczby osobolat, Harvard/UCSF ROBIN podkreśla włączenie dwóch kluczowych metod napromieniowania (tj. promieniowania z wiązki zewnętrznej i radiofarmaceutyków). MCT będzie zarządzać aspektami regulacyjnymi wszystkich próbek biologicznych i gromadzenia danych, w tym protokołami miejsca gromadzenia chronionych informacji zdrowotnych (PHI) i próbek biologicznych w biorepozytoriach instytucjonalnych.

Jedna kohorta składa się z 18-23 pacjentów z Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium PNOC023: Otwarte badanie fazy 1 i walidacji docelowej ONC206 u dzieci i młodych dorosłych z nowo zdiagnozowanym lub nawracającym rozlanym glejakiem linii środkowej (DMG) i innymi nawracającymi pierwotnymi nowotworami złośliwymi Guzy mózgu (NCT04732065). Próbki krwi będą pobierane od wszystkich pacjentów przed, w trakcie i po RT. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) będą pobierane od wszystkich pacjentów przed i po RT. Próbki guza zostaną pobrane od wszystkich pacjentów przed RT, a następnie w czasie sekcji zwłok, która ma miejsce niepokojąco szybko w tej jednakowo śmiertelnej chorobie. Ta próba jest wysoce innowacyjna, ponieważ gromadzi dane dotyczące tkanki nowotworowej i dane molekularne dotyczące każdego włączonego pacjenta, a także pobrane wzdłużnie CSF, krew, obrazowanie MRI oraz baterię zweryfikowanych wskaźników wyników jakości życia, które są tak ważne dla dobrego samopoczucia pacjentów. pacjentów i ich rodzin. Jest to jedno z pierwszych badań klinicznych przeprowadzonych przez DMG, integrujące zbiór tak niezliczonych typów próbek i danych molekularnych, co czyni je idealnym badaniem nadrzędnym dla MCT w celu wsparcia badań badaczy nad odpowiedzią guzów i prawidłowych tkanek na promieniowanie . Pobieranie próbek guza po RT będzie niezbędne do badań sparowanych próbek przed i po leczeniu. Niestety, biorąc pod uwagę ciężkość choroby, większość pacjentów umiera w krótkim czasie z powodu progresji choroby. Jednolita śmiertelność wraz z krótkim czasem od diagnozy do śmierci sprawia, że ​​pośmiertne próbki guza mogą służyć jako substytut tkanki po terapii. Próbki guza pośmiertnego można łączyć z tkankami pochodzącymi z biopsji diagnostycznej, aby utworzyć sparowane zestawy próbek - bezprecedensowe narzędzie badawcze dla DMG, które nigdy nie były wycinane, a historycznie nie były nawet poddawane biopsji. Pośmiertne próbki guza zostaną pobrane zgodnie z ustalonym protokołem, przy wsparciu Fundacji Dar Dziecka.

Druga kohorta w ramach MCT podobnie wspiera osiągnięcie nadrzędnego celu ROBIN, jakim jest zdefiniowanie biologicznych podstaw wpływu promieniowania na nowotwory i zdrowe tkanki. W przypadku nerwiaka niedojrzałego zespół zidentyfikował ANBL1531 (NCT03126916) Grupy Onkologii Dziecięcej (NCT03126916), badanie fazy 3 dotyczące 131I-MIBG lub kryzotynibu dodanych do intensywnej terapii dzieci z nowo zdiagnozowanym nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka. ANBL1531 charakteryzuje się unikalnymi aspektami, które są szczególnie odpowiednie do realizacji celów badań nad nerwiakiem niedojrzałym i radiofarmaceutykami, które są lekami preferencyjnie wchłanianymi przez komórki nowotworowe i narażają je na promieniowanie. ANBL1531 to obecne randomizowane badanie fazy 3 w Ameryce Północnej dla dzieci z nowo zdiagnozowanym nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka. Jest to największe badanie kliniczne 131I-MIBG, jakie kiedykolwiek przeprowadzono. W tym badaniu weźmie udział 774 pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka w ciągu 5,1 lat, po czym nastąpi 3-letnia obserwacja wyników klinicznych. Pacjenci kwalifikują się do ANBL1531, jeśli są w wieku od 1 do 30 lat; i mają nowo zdiagnozowanego nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka bez wcześniejszego leczenia. Jeśli guz pacjenta przyjmuje MIBG, pacjent jest losowo przydzielany do standardowej terapii COG (Ramię A) lub do standardowej terapii COG z dodatkiem radiofarmaceutyku 131I-MIBG (Ramię B); randomizowana część badania obejmuje 500 osób biorących udział w badaniu. Ponieważ jedyną różnicą między Grupą A i Grupą B jest otrzymanie 131I-MIBG, badacze będą w stanie wyizolować wpływ terapii 131I-MIBG na kliniczne punkty końcowe i kluczowe biomarkery. Punkty końcowe udokumentowane i zebrane w badaniu są nie tylko istotne dla kontroli guza i przeżycia pacjentów, ale także istotne dla kluczowych cech jakości życia i późnej toksyczności, takich jak toksyczność tarczycy, upośledzony wzrost, upośledzony rozwój dojrzewania płciowego i wtórne nowotwory złośliwe. Ponadto badanie to jest szczególnie istotne dla celów Centrum ROBIN, ponieważ zawiera bogatą gamę próbek biologicznych i badań obrazowych, aby dowiedzieć się jak najwięcej o tym, jak radiofarmaceutyki leczą guzy, ale także powodują niepożądane skutki uboczne. Obejmuje pobieranie próbek guza w momencie diagnozy przed jakąkolwiek terapią oraz po terapii 131I-MIBG w czasie operacji. Krew jest pobierana w wielu punktach czasowych do wielu badań, w tym w parach próbek uzyskanych tuż przed terapią 131I-MIBG i ponownie 72 godziny po niej, w formatach odpowiednich do pomiaru poziomów ekspresji genów i różnych cząsteczek RNA.

Podsumowując, MCT koncentruje się na niewielkiej liczbie pacjentów (np. 18-23 pacjentów z DMG i 24 pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym), leczonych standardową radioterapią (radioterapia wiązką zewnętrzną w przypadku DMG i radiofarmaceutyk 131IMIBG w leczeniu nerwiaka niedojrzałego ). MCT jest skonfigurowany do izolowania skutków promieniowania, obejmuje podłużne pobieranie próbek (wyjściowe, w trakcie leczenia, po leczeniu) i obejmuje zarówno metody inwazyjne, jak i nieinwazyjne, takie jak biopsje guza, obrazowanie, pobieranie próbek krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, dozymetrię (precyzyjne anatomiczny pomiar dawki promieniowania). Monitorowane są również wyniki zgłaszane przez pacjentów i inne wskaźniki jakości życia. Jako kluczową cechę, ponieważ uczestnicy są wybierani z badań o znacznie większej liczbie uczestników (np. N = 60-216 dla PNOC023 i N = 500 dla ANBL1531), wyniki proponowanych badań ROBIN można łatwo zweryfikować za pomocą danych i biopróbki od dodatkowych osób biorących udział w tych badaniach.