MCT para Harvard/UCSF ROBIN Center

O MCT é fundamental para testar a hipótese central do Harvard/UCSF ROBIN e alcançar os objetivos centrais do Centro. Esta hipótese centra-se em observações recentes de que as células dentro de um único tumor mostram uma enorme variabilidade de uma perspectiva biológica e de desenvolvimento. Isso contrasta com a forma como os oncologistas de radiação geralmente abordam tumores individuais ao planejar o curso de radioterapia: geralmente, todo o tumor é direcionado com uma dose uniforme de radiação, embora com esforços para manter as doses nos tecidos normais adjacentes o mais baixo possível. O Harvard/UCSF ROBIN Center propõe testar a hipótese de que essa variabilidade acentuada dentro de um determinado tumor - tanto nas células tumorais reais quanto nas células normais e nos elementos do microambiente - também se reflete no nível das respostas biológicas à radiação. Novas tecnologias que permitem análises moleculares profundas de células individuais dentro de tumores individuais serão aplicadas pela primeira vez especificamente aos fundamentos moleculares das respostas celulares à radiação.

Os investigadores escolheram focar em cânceres pediátricos precisamente porque a abordagem iterativa e aprofundada do ROBIN posiciona o ROBIN focado em crianças para transformar a biologia da radiação para o benefício de pacientes adultos e pediátricos. Em particular, os cânceres infantis têm paisagens genéticas mais simples que minimizam as mutações passageiras potencialmente confusas que ocorrem com a idade. Consequentemente, bioespécimes e análises multiescala de cânceres pediátricos são mais propensos a fornecer informações mais profundas sobre os mecanismos biológicos causais da resposta à radiação. A validação histórica dessa abordagem repousa nos muitos fatores oncogênicos e supressores de tumor que foram identificados pela primeira vez em cânceres infantis, apenas para depois se mostrarem amplamente relevantes para cânceres adultos.

Os cânceres pediátricos estudados pelo Harvard/UCSF ROBIN são os dois tumores sólidos mais comuns em crianças - glioma (especificamente, glioma difuso da linha média, um tipo de tumor cerebral primário) e neuroblastoma (um tumor do sistema nervoso periférico). O MCT centralizará todos os recursos de bioespécimes e dados para o Harvard/UCSF ROBIN Center, alavancando dois estudos de consórcios internacionais desses tumores pediátricos. Além de seu foco em malignidades pediátricas que são responsáveis ​​pela perda desproporcional de pessoas-ano, o Harvard/UCSF ROBIN enfatiza a inclusão de duas modalidades principais de radiação (ou seja, radiação de feixe externo e radiofármacos). O MCT administrará os aspectos regulatórios de todos os bioespécimes e coleta de dados, incluindo protocolos locais para coleta de informações protegidas de saúde (PHI) e bioespécimes em biorrepositórios institucionais.

Uma coorte consiste em 18-23 indivíduos do Consórcio de Neuro-Oncologia Pediátrica do Pacífico PNOC023: estudo aberto de fase 1 e validação de alvo de ONC206 em crianças e adultos jovens com glioma difuso de linha média (DMG) recém-diagnosticado ou recorrente e outros malignos primários recorrentes Tumores cerebrais (NCT04732065). Amostras de sangue serão obtidas de todos os indivíduos antes, durante e após a RT. Amostras de líquido cefalorraquidiano (CSF) serão obtidas de todos os indivíduos antes e depois da RT. Amostras de tumor serão obtidas de todos os indivíduos antes da RT e depois no momento da autópsia, que ocorre desconcertantemente em breve nesta doença uniformemente mortal. Este estudo é altamente inovador na medida em que coleta tecido tumoral e dados moleculares em cada paciente inscrito, bem como LCR, sangue, ressonância magnética coletados longitudinalmente e uma bateria de medidas validadas de resultados de qualidade de vida que são tão importantes para o bem-estar de pacientes e seus familiares. Este é um dos primeiros ensaios clínicos para DMG integrando a coleta de uma miríade de tipos de amostras e dados moleculares, tornando-o um ensaio parental ideal para o MCT, a fim de apoiar a pesquisa dos investigadores na resposta de tumores e tecidos normais à radiação . A coleta de amostras tumorais após a RT será essencial para estudos de amostras pareadas pré e pós-tratamento. Infelizmente, dada a gravidade da doença, a maioria dos pacientes morre em um curto intervalo devido à progressão da doença. A mortalidade uniforme, juntamente com o curto período de tempo desde o diagnóstico até a morte, permite que as amostras de tumor post mortem sirvam como um substituto para o tecido pós-terapia. Amostras de tumor pós-morte podem ser combinadas com tecidos de biópsia de diagnóstico para criar conjuntos de amostras pareadas - uma ferramenta de pesquisa sem precedentes para DMGs que nunca são ressecados e, historicamente, nem mesmo biopsiados. Amostras de tumor pós-morte serão coletadas de acordo com um protocolo estabelecido, com o apoio da Fundação Gift of a Child.

A segunda coorte dentro do MCT também apóia a realização do objetivo abrangente do ROBIN de definir os fundamentos biológicos dos efeitos da radiação em tumores e tecidos normais. Para o neuroblastoma, a equipe identificou o Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), um estudo de fase 3 de 131I-MIBG ou crizotinibe adicionado à terapia intensiva para crianças com neuroblastoma de alto risco recém-diagnosticado. ANBL1531 apresenta aspectos únicos que são particularmente adequados para cumprir os objetivos de pesquisa em neuroblastoma e radiofármacos, que são drogas que são preferencialmente captadas por células tumorais e as expõem à radiação. ANBL1531 é o atual estudo norte-americano randomizado de fase 3 para crianças com neuroblastoma de alto risco recém-diagnosticado. É o maior ensaio clínico de 131I-MIBG já realizado. Este estudo incluirá 774 pacientes com neuroblastoma de alto risco durante 5,1 anos, seguidos por 3 anos de acompanhamento para resultados clínicos. Os pacientes são elegíveis para ANBL1531 se tiverem de 1 a 30 anos de idade; e recém-diagnosticado neuroblastoma de alto risco sem tratamento prévio. Se o tumor do paciente absorve MIBG, o paciente é randomizado para a terapia padrão COG (Grupo A) ou para a terapia padrão COG com a adição do radiofármaco 131I-MIBG (Grupo B); a parte randomizada do estudo é composta por 500 dos sujeitos do estudo. Como a única diferença entre o braço A e o braço B é o recebimento de 131I-MIBG, os investigadores poderão isolar os efeitos da terapia com 131I-MIBG nos parâmetros clínicos e nos principais biomarcadores. Os endpoints documentados e coletados pelo estudo não são apenas relevantes para o controle do tumor e a sobrevida do paciente, mas também relevantes para a qualidade de vida e características de toxicidade tardia, como toxicidade da tireoide, crescimento prejudicado, desenvolvimento puberal prejudicado e segundas malignidades. Além disso, este estudo é particularmente comovente para os objetivos do ROBIN Center porque incorporou uma rica variedade de bioespécimes e estudos de imagem para aprender o máximo possível sobre como os radiofármacos curam tumores, mas também causam efeitos colaterais indesejados. Inclui a coleta de amostras tumorais no momento do diagnóstico antes de qualquer terapia e após a terapia com 131I-MIBG no momento da cirurgia. O sangue é coletado em vários momentos para uma série de estudos, incluindo amostras pareadas obtidas imediatamente antes da terapia com 131I-MIBG e novamente 72 horas depois, em formatos adequados para medir os níveis de expressão de genes e várias moléculas de RNA.

Em resumo, o MCT concentra-se em um pequeno número de indivíduos (por exemplo, 18-23 indivíduos para DMG e 24 indivíduos para neuroblastoma), tratados com radioterapia padrão (radioterapia externa para DMG e radiofármaco 131IMIBG para neuroblastoma ). O MCT é configurado para isolar os efeitos da radiação, incorpora amostragem longitudinal (linha de base, durante o tratamento, pós-tratamento) e incorpora abordagens invasivas e não invasivas, como biópsias de tumores, imagens, amostras de sangue e LCR, dosimetria (precisão medição anatômica da dose de radiação). Os resultados relatados pelo paciente e outras medidas de qualidade de vida também são monitorados. Como uma característica chave, porque os sujeitos estão sendo selecionados de ensaios com números substancialmente maiores de participantes (por exemplo, N = 60-216 para PNOC023 e N = 500 para ANBL1531), os resultados dos estudos ROBIN propostos podem ser prontamente validados usando dados e bioespécimes de indivíduos adicionais que participam desses ensaios.