MCT pour le Harvard/UCSF ROBIN Center

Le MCT est essentiel pour tester l'hypothèse centrale du Harvard/UCSF ROBIN et atteindre les objectifs centraux du Centre. Cette hypothèse est centrée sur des observations récentes selon lesquelles les cellules d'une même tumeur présentent une énorme variabilité d'un point de vue développemental et biologique. Cela contraste avec la façon dont les radio-oncologues abordent généralement les tumeurs individuelles lorsqu'ils planifient le cours de la radiothérapie : généralement, la tumeur entière est ciblée avec une dose uniforme de rayonnement, tout en s'efforçant de maintenir les doses aux tissus normaux adjacents aussi faibles que possible. Le Harvard/UCSF ROBIN Center propose de tester l'hypothèse selon laquelle cette variabilité marquée au sein d'une tumeur donnée, tant dans les cellules tumorales réelles que dans les cellules normales et les éléments du microenvironnement, se reflète également au niveau des réponses biologiques aux radiations. Les nouvelles technologies qui permettent des analyses moléculaires approfondies de cellules individuelles au sein de tumeurs individuelles seront pour la première fois appliquées spécifiquement aux fondements moléculaires des réponses cellulaires aux rayonnements.

Les chercheurs ont choisi de se concentrer sur les cancers pédiatriques précisément parce que l'approche itérative et approfondie du ROBIN positionne le ROBIN axé sur les enfants pour transformer la radiobiologie au profit des patients adultes et pédiatriques. En particulier, les cancers infantiles ont des paysages génétiques plus simples qui minimisent les mutations passagères potentiellement confondantes survenant avec l'âge. En conséquence, les biospécimens et les analyses multi-échelles des cancers pédiatriques sont plus susceptibles de fournir des informations plus approfondies sur les mécanismes biologiques causaux de la réponse aux rayonnements. La validation historique de cette approche repose sur les nombreux moteurs oncogènes et suppresseurs de tumeurs qui ont été identifiés pour la première fois dans les cancers de l'enfant, pour ensuite s'avérer largement pertinents pour les cancers de l'adulte.

Les cancers pédiatriques étudiés par le Harvard/UCSF ROBIN sont les deux tumeurs solides les plus courantes chez les enfants : le gliome (en particulier, le gliome diffus de la ligne médiane, un type de tumeur cérébrale primaire) et le neuroblastome (une tumeur du système nerveux périphérique). Le MCT centralisera toutes les ressources d'échantillons biologiques et de données pour le Harvard/UCSF ROBIN Center en tirant parti de deux études de consortiums internationaux sur ces tumeurs pédiatriques. En plus de se concentrer sur les tumeurs malignes pédiatriques qui sont responsables de la perte disproportionnée d'années-personnes, le Harvard/UCSF ROBIN souligne l'inclusion de deux modalités de rayonnement clés (c'est-à-dire le rayonnement externe et les produits radiopharmaceutiques). Le MCT gérera les aspects réglementaires de tous les échantillons biologiques et de la collecte de données, y compris les protocoles de site pour la collecte d'informations de santé protégées (PHI) et les échantillons biologiques dans les biodépôts institutionnels.

Une cohorte se compose de 18 à 23 sujets du Consortium de neuro-oncologie pédiatrique du Pacifique PNOC023 : étude ouverte de phase 1 et de validation cible de l'ONC206 chez les enfants et les jeunes adultes atteints de gliome diffus de la ligne médiane (DMG) nouvellement diagnostiqué ou récurrent et d'autres tumeurs malignes primaires récurrentes. Tumeurs cérébrales (NCT04732065). Des échantillons de sang seront prélevés sur tous les sujets avant, pendant et après la RT. Des échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) seront obtenus de tous les sujets avant et après la RT. Des échantillons de tumeurs seront obtenus de tous les sujets avant la RT, puis au moment de l'autopsie, qui survient de façon déconcertante dans cette maladie uniformément mortelle. Cet essai est très innovant en ce sens qu'il recueille des données sur les tissus tumoraux et moléculaires de chaque patient inscrit ainsi que des données longitudinales sur le LCR, le sang, l'imagerie IRM et une batterie de mesures validées des résultats de la qualité de vie qui sont si essentielles au bien-être de malades et leurs familles. Il s'agit de l'un des premiers essais cliniques pour DMG intégrant la collecte d'une telle myriade de types d'échantillons et de données moléculaires, ce qui en fait un essai parent idéal pour le MCT afin de soutenir la recherche des chercheurs sur la réponse des tumeurs et des tissus normaux aux radiations . La collecte d'échantillons tumoraux après RT sera essentielle pour les études d'échantillons appariés avant et après le traitement. Malheureusement, compte tenu de la gravité de la maladie, la plupart des patients meurent dans un court intervalle en raison de la progression de la maladie. Une mortalité uniforme, associée au court laps de temps entre le diagnostic et le décès, permet aux échantillons de tumeurs post-mortem de servir de substitut aux tissus post-thérapeutiques. Des échantillons de tumeurs post-mortem peuvent être associés à des tissus de biopsie diagnostique pour créer des ensembles d'échantillons appariés - un outil de recherche sans précédent pour les DMG qui ne sont jamais réséqués et qui, historiquement, ne sont même pas biopsiés. Des échantillons de tumeurs post-mortem seront prélevés selon un protocole établi, avec le soutien de la Fondation Gift of a Child.

La deuxième cohorte au sein du MCT soutient de la même manière la réalisation de l'objectif global de ROBIN consistant à définir les fondements biologiques des effets des rayonnements sur les tumeurs et les tissus normaux. Pour le neuroblastome, l'équipe a identifié le Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), une étude de phase 3 sur le 131I-MIBG ou le crizotinib ajouté à une thérapie intensive pour les enfants atteints d'un neuroblastome à haut risque nouvellement diagnostiqué. ANBL1531 présente des aspects uniques particulièrement adaptés pour remplir les objectifs de la recherche sur le neuroblastome et les radiopharmaceutiques, qui sont des médicaments qui sont préférentiellement absorbés par les cellules tumorales et les exposent aux rayonnements. ANBL1531 est l'essai nord-américain randomisé de phase 3 en cours pour les enfants atteints d'un neuroblastome à haut risque nouvellement diagnostiqué. Il s'agit du plus grand essai clinique de 131I-MIBG jamais réalisé. Cet essai portera sur 774 patients atteints de neuroblastome à haut risque sur 5,1 ans, suivis de 3 ans de suivi pour les résultats cliniques. Les patients sont éligibles pour ANBL1531 s'ils sont âgés de 1 à 30 ans ; et avez un neuroblastome à haut risque nouvellement diagnostiqué sans traitement préalable. Si la tumeur du patient prend MIBG, le patient est randomisé pour recevoir soit le traitement standard COG (bras A) soit le traitement standard COG avec l'ajout du radiopharmaceutique 131I-MIBG (bras B) ; la partie randomisée de l'étude est composée de 500 des sujets de l'étude. Comme la seule différence entre le bras A et le bras B est la réception de 131I-MIBG, les chercheurs seront en mesure d'isoler les effets du traitement par 131I-MIBG sur les paramètres cliniques et sur les biomarqueurs clés. Les critères d'évaluation documentés et recueillis par l'étude ne sont pas seulement pertinents pour le contrôle de la tumeur et la survie des patients, mais également pour la qualité de vie et les caractéristiques de toxicité tardive, telles que la toxicité thyroïdienne, la croissance altérée, le développement pubertaire altéré et les tumeurs malignes secondaires. De plus, cette étude est particulièrement poignante pour les objectifs du Centre ROBIN car elle intègre un riche éventail d'échantillons biologiques et d'études d'imagerie pour en savoir le plus possible sur la façon dont les radiopharmaceutiques guérissent les tumeurs mais provoquent également des effets secondaires indésirables. Il comprend la collecte d'échantillons tumoraux au moment du diagnostic avant toute thérapie et après la thérapie 131I-MIBG au moment de la chirurgie. Le sang est prélevé à plusieurs moments pour une foule d'études, y compris des échantillons appariés obtenus juste avant la thérapie 131I-MIBG et à nouveau 72 heures après, dans des formats adaptés pour mesurer les niveaux d'expression des gènes et de diverses molécules d'ARN.

En résumé, le MCT se concentre sur un petit nombre de sujets (par exemple, 18-23 sujets pour le DMG et 24 sujets pour le neuroblastome), traités par radiothérapie standard (radiothérapie externe pour le DMG et radiopharmaceutique 131IMIBG pour le neuroblastome ). Le MCT est configuré pour isoler les effets des rayonnements, intègre un échantillonnage longitudinal (ligne de base, pendant le traitement, post-traitement) et intègre des approches invasives et non invasives telles que les biopsies tumorales, l'imagerie, l'échantillonnage du sang et du LCR, la dosimétrie (précision mesure anatomique de la dose de rayonnement). Les résultats rapportés par les patients et d'autres mesures de la qualité de vie sont également surveillés. Comme caractéristique clé, étant donné que les sujets sont sélectionnés à partir d'essais avec un nombre considérablement plus élevé de participants (par exemple, N = 60-216 pour PNOC023 et N = 500 pour ANBL1531), les résultats des études ROBIN proposées peuvent être facilement validés à l'aide de données et échantillons biologiques de sujets supplémentaires participant à ces essais.