MCT für das Harvard/UCSF ROBIN Center

Das MCT ist von entscheidender Bedeutung, um die zentrale Hypothese des Harvard/UCSF ROBIN zu testen und die zentralen Ziele des Zentrums zu erreichen. Diese Hypothese basiert auf jüngsten Beobachtungen, dass Zellen innerhalb eines einzelnen Tumors aus entwicklungsbiologischer und biologischer Sicht eine enorme Variabilität aufweisen. Dies steht im Gegensatz zu der Art und Weise, wie Radioonkologen bei der Planung des Strahlentherapieverlaufs normalerweise einzelne Tumore angehen: Im Allgemeinen wird der gesamte Tumor mit einer gleichmäßigen Strahlendosis bestrahlt, wobei jedoch versucht wird, die Strahlenbelastung für angrenzendes normales Gewebe so gering wie möglich zu halten. Das Harvard/UCSF ROBIN Center schlägt vor, die Hypothese zu testen, dass sich diese ausgeprägte Variabilität innerhalb eines bestimmten Tumors – sowohl in den tatsächlichen Tumorzellen als auch in den normalen Zellen und Mikroumgebungselementen – auch auf der Ebene der biologischen Reaktionen auf Strahlung widerspiegelt. Neue Technologien, die tiefgreifende molekulare Analysen einzelner Zellen innerhalb einzelner Tumoren ermöglichen, werden erstmals gezielt auf die molekularen Grundlagen zellulärer Reaktionen auf Strahlung angewendet.

Die Forscher entschieden sich dafür, sich auf pädiatrische Krebserkrankungen zu konzentrieren, weil der iterative, tiefgreifende Ansatz des ROBIN den auf Kinder ausgerichteten ROBIN in die Lage versetzt, die Strahlenbiologie zum Nutzen erwachsener und pädiatrischer Patienten gleichermaßen zu verändern. Insbesondere Krebserkrankungen im Kindesalter weisen einfachere genetische Landschaften auf, die potenziell verwirrende Passagiermutationen, die mit zunehmendem Alter auftreten, minimieren. Dementsprechend ist es wahrscheinlicher, dass Bioproben und Multiskalenanalysen von Krebserkrankungen bei Kindern tiefere Einblicke in die kausalen biologischen Mechanismen der Strahlenreaktion liefern. Die historische Validierung dieses Ansatzes beruht auf den vielen onkogenen Treibern und Tumorsuppressoren, die zuerst bei Krebserkrankungen im Kindesalter identifiziert wurden, sich dann aber als weithin relevant für Krebserkrankungen bei Erwachsenen erwiesen.

Die von der Harvard/UCSF ROBIN untersuchten pädiatrischen Krebsarten sind die beiden häufigsten soliden Tumoren bei Kindern: Gliome (insbesondere diffuse Mittelliniengliome, eine Art primärer Hirntumor) und Neuroblastome (ein Tumor des peripheren Nervensystems). Das MCT wird alle Bioproben und Datenressourcen für das Harvard/UCSF ROBIN Center zentralisieren, indem es zwei internationale Konsortialstudien zu diesen pädiatrischen Tumoren nutzt. Zusätzlich zu seinem Fokus auf pädiatrische Malignome, die für unverhältnismäßig viele verlorene Personenjahre verantwortlich sind, unterstreicht das Harvard/UCSF ROBIN die Einbeziehung von zwei wichtigen Strahlungsmodalitäten (d. h. externe Strahlenbestrahlung und Radiopharmazeutika). Das MCT wird die regulatorischen Aspekte der gesamten Bioproben- und Datenerfassung verwalten, einschließlich der Standortprotokolle für die Sammlung geschützter Gesundheitsinformationen (PHI) und Bioproben in institutionellen Biorepositorien.

Eine Kohorte besteht aus 18–23 Probanden des Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium PNOC023: Offene Phase-1- und Zielvalidierungsstudie von ONC206 bei Kindern und jungen Erwachsenen mit neu diagnostiziertem oder rezidivierendem diffusem Mittelliniengliom (DMG) und anderen rezidivierenden primären malignen Erkrankungen Hirntumoren (NCT04732065). Von allen Probanden werden vor, während und nach der RT Blutproben entnommen. Von allen Probanden werden vor und nach der RT Proben der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) entnommen. Von allen Probanden werden vor der RT und dann zum Zeitpunkt der Autopsie Tumorproben entnommen, was bei dieser durchweg tödlichen Krankheit beunruhigend schnell erfolgt. Diese Studie ist insofern äußerst innovativ, als sie von jedem eingeschlossenen Patienten Tumorgewebe- und molekulare Daten sowie längsschnittlich gesammelte Liquor- und Blutproben, MRT-Bildgebung und eine Reihe validierter Lebensqualitätsergebnisse sammelt, die für das Wohlbefinden von so entscheidender Bedeutung sind Patienten und ihre Familien. Dies ist eine der ersten klinischen Studien für DMG, die die Sammlung einer solchen Vielzahl von Probentypen und molekularen Daten integriert, was sie zu einer idealen Elternstudie für das MCT macht, um die Forschung der Forscher zur Reaktion von Tumoren und normalem Gewebe auf Strahlung zu unterstützen . Die Entnahme von Tumorproben nach der RT wird für Studien an gepaarten Proben vor und nach der Behandlung von entscheidender Bedeutung sein. Aufgrund der Schwere der Erkrankung sterben die meisten Patienten leider innerhalb kurzer Zeit aufgrund des Fortschreitens der Krankheit. Aufgrund der einheitlichen Mortalität und der kurzen Zeit von der Diagnose bis zum Tod können postmortale Tumorproben als Ersatz für Gewebe nach der Therapie dienen. Postmortale Tumorproben können mit diagnostischem Biopsiegewebe gepaart werden, um gepaarte Probensätze zu erstellen – ein beispielloses Forschungsinstrument für DMGs, die niemals reseziert und in der Vergangenheit nicht einmal biopsiert wurden. Postmortale Tumorproben werden nach einem festgelegten Protokoll mit Unterstützung der Gift of a Child Foundation gesammelt.

Die zweite Kohorte innerhalb des MCT unterstützt in ähnlicher Weise das Erreichen des übergeordneten ROBIN-Ziels, die biologischen Grundlagen der Auswirkungen von Strahlung auf Tumore und normales Gewebe zu definieren. Für das Neuroblastom identifizierte das Team die Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), eine Phase-3-Studie mit 131I-MIBG oder Crizotinib zusätzlich zur Intensivtherapie für Kinder mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom. ANBL1531 zeichnet sich durch einzigartige Aspekte aus, die besonders geeignet sind, die Ziele der Neuroblastom-Forschung und der Radiopharmaka zu erfüllen, bei denen es sich um Medikamente handelt, die bevorzugt von Tumorzellen aufgenommen werden und diese einer Strahlung aussetzen. ANBL1531 ist die aktuelle nordamerikanische randomisierte Phase-3-Studie für Kinder mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom. Es handelt sich um die größte jemals durchgeführte klinische Studie zu 131I-MIBG. An dieser Studie werden über einen Zeitraum von 5,1 Jahren 774 Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom teilnehmen, gefolgt von einer 3-jährigen Nachbeobachtung der klinischen Ergebnisse. Anspruch auf ANBL1531 haben Patienten im Alter von 1 bis 30 Jahren; und ohne vorherige Behandlung ein neu diagnostiziertes Hochrisiko-Neuroblastom haben. Wenn der Tumor des Patienten MIBG aufnimmt, wird der Patient randomisiert entweder einer COG-Standardtherapie (Arm A) oder einer COG-Standardtherapie mit Zusatz des Radiopharmakons 131I-MIBG (Arm B) zugeteilt; Der randomisierte Teil der Studie umfasst 500 der Probanden der Studie. Da der einzige Unterschied zwischen Arm A und Arm B der Erhalt von 131I-MIBG ist, können die Forscher die Auswirkungen der 131I-MIBG-Therapie auf klinische Endpunkte und wichtige Biomarker isolieren. Die von der Studie dokumentierten und gesammelten Endpunkte sind nicht nur für die Tumorkontrolle und das Patientenüberleben relevant, sondern auch für wichtige Lebensqualitäts- und Spättoxizitätsmerkmale wie Schilddrüsentoxizität, Wachstumsstörungen, beeinträchtigte Pubertätsentwicklung und Zweitmalignome. Darüber hinaus ist diese Studie für die Ziele des ROBIN Centers besonders wichtig, da sie eine Vielzahl von Bioproben und Bildgebungsstudien umfasst, um so viel wie möglich darüber zu erfahren, wie Radiopharmaka Tumore heilen, aber auch unerwünschte Nebenwirkungen verursachen. Dazu gehört die Entnahme von Tumorproben bei der Diagnose vor jeder Therapie und nach der 131I-MIBG-Therapie zum Zeitpunkt der Operation. Für eine Vielzahl von Studien wird Blut zu mehreren Zeitpunkten gesammelt, einschließlich gepaarter Proben, die kurz vor der 131I-MIBG-Therapie und erneut 72 Stunden danach entnommen wurden, in Formaten, die zur Messung der Expressionsniveaus von Genen und verschiedenen RNA-Molekülen geeignet sind.

Zusammenfassend konzentriert sich das MCT auf eine kleine Anzahl von Probanden (z. B. 18–23 Probanden für DMG und 24 Probanden für Neuroblastom), die mit einer Standard-Strahlentherapie (externe Strahlentherapie für DMG und das Radiopharmazeutikum 131IMIBG für Neuroblastom) behandelt werden ). Das MCT ist so konfiguriert, dass es die Auswirkungen der Strahlung isoliert, umfasst Längsschnittprobenentnahme (Ausgangswert, während der Behandlung, Nachbehandlung) und umfasst sowohl invasive als auch nicht-invasive Ansätze wie Tumorbiopsien, Bildgebung, Blut- und Liquorprobenentnahme sowie Dosimetrie (präzise). anatomische Messung der Strahlendosis). Von Patienten gemeldete Ergebnisse und andere Maßnahmen zur Lebensqualität werden ebenfalls überwacht. Da die Probanden aus Studien mit wesentlich höheren Teilnehmerzahlen ausgewählt werden (z. B. N = 60-216 für PNOC023 und N = 500 für ANBL1531), ist es ein wesentliches Merkmal, dass die Ergebnisse der vorgeschlagenen ROBIN-Studien leicht anhand von Daten validiert werden können Bioproben von weiteren Probanden, die an diesen Versuchen teilnehmen.