哈佛大学/加州大学旧金山分校罗宾中心 MCT

MCT 对于检验哈佛/加州大学旧金山分校 ROBIN 的中心假设和实现该中心的中心目标至关重要。 这一假说的核心是最近的观察结果，即从发育和生物学的角度来看，单个肿瘤内的细胞表现出巨大的变异性。 这与放射肿瘤学家在计划放射治疗过程时通常处理单个肿瘤的方式形成鲜明对比：通常，整个肿瘤都以统一剂量的放射为目标，尽管努力将邻近正常组织的剂量保持在尽可能低的水平。 哈佛大学/加州大学旧金山分校罗宾中心提议检验这样的假设：特定肿瘤内的这种显着变异性（无论是在实际肿瘤细胞中还是在正常细胞和微环境元素中）也反映在对辐射的生物反应水平上。 允许对单个肿瘤内的单细胞进行深入分子分析的新技术将首次专门应用于细胞对辐射反应的分子基础。

研究人员选择关注儿童癌症，正是因为 ROBIN 的迭代、深入研究方法使以儿童为中心的 ROBIN 能够改变放射生物学，造福成人和儿童患者。 特别是，儿童癌症具有更简单的遗传景观，可以最大限度地减少随年龄增长而发生的潜在混淆的乘客突变。 因此，儿科癌症的生物样本和多尺度分析更有可能对辐射反应的因果生物学机制产生更深入的了解。 这种方法的历史验证在于许多致癌驱动因素和肿瘤抑制因素，这些因素首先在儿童癌症中被发现，然后才证明与成人癌症广泛相关。

哈佛大学/加州大学旧金山分校 ROBIN 正在研究的儿童癌症是儿童中最常见的两种实体瘤——神经胶质瘤（特别是弥漫性中线神经胶质瘤，一种原发性脑肿瘤）和神经母细胞瘤（一种周围神经系统肿瘤）。 MCT 将利用两项针对这些儿科肿瘤的国际联盟研究，集中哈佛/加州大学旧金山分校罗宾中心的所有生物样本和数据资源。 除了关注造成不成比例的人年损失的儿科恶性肿瘤外，哈佛/加州大学旧金山分校的 ROBIN 还强调纳入两种关键的放射方式（即外照射和放射性药物）。 MCT 将管理所有生物样本和数据收集的监管方面，包括在机构生物样本库中收集受保护健康信息 (PHI) 和生物样本的现场协议。

一组由来自太平洋小儿神经肿瘤学联盟 PNOC023 的 18-23 名受试者组成：ONC206 在新诊断或复发性弥漫性中线胶质瘤 (DMG) 和其他复发性原发性恶性肿瘤的儿童和年轻人中进行的开放标签 1 期和靶标验证研究脑肿瘤（NCT04732065）。 放疗前、放疗期间和放疗后均会采集所有受试者的血样。 将从 RT 之前和之后的所有受试者中获取脑脊液 (CSF) 样本。 肿瘤样本将在放疗前和尸检时从所有受试者中获取，在这种致命的疾病中，尸检很快就会发生，令人不安。 该试验具有高度创新性，因为它收集了每位入组患者的肿瘤组织和分子数据，以及纵向收集的脑脊液、血液、MRI 成像以及一系列经过验证的生活质量结果指标，这些指标对于患者的福祉至关重要。患者及其家人。 这是 DMG 的首批临床试验之一，整合了如此众多的样本类型和分子数据的收集，使其成为 MCT 的理想母体试验，以支持研究人员在肿瘤和正常组织对辐射的反应方面的研究。 放疗后收集肿瘤样本对于治疗前后配对样本的研究至关重要。 不幸的是，考虑到疾病的严重性，大多数患者由于疾病进展而在短时间内死亡。 统一的死亡率，加上从诊断到死亡的时间短，使得死后肿瘤样本可以作为治疗后组织的替代品。 死后肿瘤样本可以与诊断活检组织配对，创建配对样本集——这是一种前所未有的研究工具，适用于从未切除过、历史上甚至没有进行过活检的 DMG。 在儿童礼物基金会的支持下，将根据既定方案收集死后肿瘤样本。

MCT 内的第二个队列同样支持实现 ROBIN 的总体目标，即定义辐射对肿瘤和正常组织影响的生物学基础。 对于神经母细胞瘤，研究小组确定了儿童肿瘤学组 (COG) ANBL1531 (NCT03126916)，这是一项将 131I-MIBG 或克唑替尼添加到新诊断高危神经母细胞瘤儿童强化治疗中的 3 期研究。 ANBL1531具有独特的方面，特别适合实现神经母细胞瘤和放射性药物的研究目标，这些药物优先被肿瘤细胞吸收并将其暴露在辐射下。 ANBL1531是目前针对新诊断高危神经母细胞瘤儿童的北美随机3期试验。 这是迄今为止最大规模的 131I-MIBG 临床试验。 该试验将在 5.1 年内招募 774 名高危神经母细胞瘤患者，随后对临床结果进行 3 年随访。 1-30岁的患者有资格接受ANBL1531；以及新诊断出的高危神经母细胞瘤且未经治疗。 如果患者的肿瘤吸收 MIBG，患者将被随机分配接受 COG 标准治疗（A 组）或 COG 标准治疗加放射性药物 131I-MIBG（B 组）；该研究的随机部分由 500 名受试者组成。 由于 A 组和 B 组之间的唯一区别是接受 131I-MIBG，因此研究人员将能够分离 131I-MIBG 治疗对临床终点和关键生物标志物的影响。 该研究记录和收集的终点不仅与肿瘤控制和患者生存相关，而且与关键生活质量和晚期毒性特征相关，例如甲状腺毒性、生长受损、青春期发育受损和第二恶性肿瘤。 此外，这项研究对于罗宾中心的目标特别有意义，因为它嵌入了丰富的生物样本和成像研究，以尽可能多地了解放射性药物如何治愈肿瘤，但也会引起不必要的副作用。 它包括诊断时在任何治疗之前以及 131I-MIBG 治疗后手术时收集肿瘤标本。 在许多研究的多个时间点采集血液，包括在 131I-MIBG 治疗之前和之后 72 小时再次采集的配对样本，其格式适合测量基因和各种 RNA 分子的表达水平。

总之，MCT 侧重于少数受试者（例如，18-23 名 DMG 受试者和 24 名神经母细胞瘤受试者），接受标准护理放射治疗（DMG 的外照射放射治疗和神经母细胞瘤的 131IMIBG 放射性药物） ）。 MCT 配置为隔离辐射的影响，结合纵向采样（基线、治疗中、治疗后），并结合侵入性和非侵入性方法，如肿瘤活检、成像、血液和脑脊液采样、剂量测定（精确辐射剂量的解剖测量）。 患者报告的结果和其他生活质量指标也受到监测。 作为一个关键特征，由于受试者是从参与者数量大幅增加的试验中选择的（例如，PNOC023 的 N = 60-216，ANBL1531 的 N = 500），因此可以使用数据和数据轻松验证拟议的 ROBIN 研究的结果来自参与这些试验的其他受试者的生物样本。