MCT for Harvard/UCSF ROBIN Center

MCT er afgørende for at teste den centrale hypotese af Harvard/UCSF ROBIN og opnå de centrale mål for centret. Denne hypotese er centreret om nyere observationer om, at celler i en enkelt tumor viser enorm variation fra et udviklingsmæssigt og biologisk perspektiv. Dette står i modsætning til, hvordan stråleonkologer normalt nærmer sig individuelle tumorer, når de planlægger strålebehandlingsforløbet: Generelt er hele tumoren målrettet med en ensartet strålingsdosis om end med bestræbelser på at holde doser til tilstødende normalt væv så lave som muligt. Harvard/UCSF ROBIN Center foreslår at teste hypotesen om, at denne markante variabilitet inden for en given tumor - både i de faktiske tumorceller og i de normale celler og mikromiljøelementer - også afspejles på niveauet af biologiske responser på stråling. Nye teknologier, der tillader dybe, molekylære analyser af enkeltceller i individuelle tumorer, vil for første gang blive anvendt specifikt til molekylær underbygning af cellulære responser på stråling.

Forskerne valgte at fokusere på pædiatriske kræftformer, netop fordi den iterative, dybdegående tilgang af ROBIN placerer den børn-fokuserede ROBIN til at transformere strålingsbiologi til gavn for både voksne og pædiatriske patienter. Især børnekræft har enklere genetiske landskaber, der minimerer potentielt forvirrende passagermutationer, der opstår med alderen. Derfor er bioprøver og multiskalaanalyser af pædiatriske kræftformer mere tilbøjelige til at give dybere indsigt i kausale biologiske mekanismer for strålingsrespons. Historisk validering af denne tilgang hviler på de mange onkogene drivere og tumorundertrykkere, der først blev identificeret i børnekræft, først for derefter at vise sig at være bredt relevante for kræft hos voksne.

De pædiatriske kræftformer, der undersøges af Harvard/UCSF ROBIN, er de to mest almindelige solide tumorer i børn-gliom (specifikt diffust midtlinjegliom, en type primær hjernetumor) og neuroblastom (en tumor i det perifere nervesystem). MCT vil centralisere alle bioprøver og dataressourcer til Harvard/UCSF ROBIN Center ved at udnytte to internationale konsortieundersøgelser af disse pædiatriske tumorer. Ud over sit fokus på pædiatriske maligniteter, der er ansvarlige for uforholdsmæssigt store tabte personår, understreger Harvard/UCSF ROBIN inklusion af to vigtige strålingsmodaliteter (dvs. ekstern strålestråling og radiofarmaceutiske midler). MCT vil administrere de regulatoriske aspekter af alle bioprøver og dataindsamling, herunder stedprotokoller til indsamling af beskyttede sundhedsoplysninger (PHI) og bioprøver i institutionelle biodepoter.

Én kohorte består af 18-23 forsøgspersoner fra Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium PNOC023: Open label fase 1 og Target Validation studie af ONC206 i børn og unge voksne med nyligt diagnosticeret eller recidiverende diffust midtlinjegliom (DMG) og andre tilbagevendende primære maligne Hjernetumorer (NCT04732065). Blodprøver vil blive taget fra alle forsøgspersoner før, under og efter RT. Cerebrospinalvæske (CSF) prøver vil blive indhentet fra alle forsøgspersoner før og efter RT. Tumorprøver vil blive indhentet fra alle forsøgspersoner før RT og derefter på tidspunktet for obduktionen, hvilket opstår foruroligende hurtigt i denne ensartede dødelige sygdom. Dette forsøg er yderst innovativt ved, at det indsamler tumorvæv og molekylære data om hver indskrevne patient samt longitudinelt indsamlet CSF, blod, MR-billeddannelse og et batteri af validerede livskvalitetsmål, der er så kritiske for trivslen hos patienter og deres familier. Dette er et af de første kliniske forsøg med DMG, der integrerer indsamlingen af ​​et sådant utal af prøvetyper og molekylære data, hvilket gør dette til et ideelt forældreforsøg for MCT for at understøtte efterforskernes forskning i tumorers og normale vævs respons på stråling . Indsamling af tumorprøver efter RT vil være afgørende for undersøgelser af parrede prøver før og efter behandling. Desværre i betragtning af sygdommens sværhedsgrad dør de fleste patienter inden for et kort interval på grund af sygdomsprogression. Ensartet dødelighed, sammen med den korte tid fra diagnose til død, gør det muligt for postmortem tumorprøver at tjene som surrogat for post-terapi væv. Postmortem tumorprøver kan parres med diagnostisk biopsivæv for at skabe parrede prøvesæt - et hidtil uset forskningsværktøj til DMG'er, der aldrig resekeres og historisk set ikke engang biopsieres. Postmortem tumorprøver vil blive indsamlet under en etableret protokol med støtte fra Gift of a Child Foundation.

Den anden kohorte inden for MCT understøtter ligeledes opnåelsen af ​​det overordnede ROBIN-mål om at definere biologiske fundamenter for virkningerne af stråling på tumorer og normalt væv. For neuroblastom identificerede holdet Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), et fase 3-studie af 131I-MIBG eller crizotinib tilføjet til intensiv terapi for børn med nyligt diagnosticeret højrisikoneuroblastom. ANBL1531 har unikke aspekter, der er særligt velegnede til at opfylde formålene med forskning i neuroblastom og radiofarmaceutiske lægemidler, som er lægemidler, der fortrinsvis optages af tumorceller og udsætter dem for stråling. ANBL1531 er det nuværende nordamerikanske randomiserede fase 3-studie for børn med nyligt diagnosticeret højrisikoneuroblastom. Det er det største kliniske forsøg med 131I-MIBG, der nogensinde er udført. Dette forsøg vil akkumulere 774 patienter med højrisiko neuroblastom over 5,1 år, efterfulgt af 3 års opfølgning for kliniske resultater. Patienter er berettiget til ANBL1531, hvis de er 1-30 år gamle; og har nyligt diagnosticeret højrisiko neuroblastom uden forudgående behandling. Hvis patientens tumor optager MIBG, randomiseres patienten til enten COG standardbehandling (arm A) eller til COG standardbehandling med tilsætning af det radiofarmaceutiske 131I-MIBG (arm B); den randomiserede del af undersøgelsen består af 500 af forsøgspersonerne i undersøgelsen. Da den eneste forskel mellem arm A og arm B er modtagelsen af ​​131I-MIBG, vil efterforskerne være i stand til at isolere virkningerne af 131I-MIBG-terapi på kliniske endepunkter og på vigtige biomarkører. De endepunkter, der er dokumenteret og indsamlet af undersøgelsen, er ikke kun relevante for tumorkontrol og patientoverlevelse, men også relevante for vigtige livskvalitets- og sentoksicitetstræk, såsom skjoldbruskkirteltoksicitet, svækket vækst, nedsat pubertetsudvikling og anden malignitet. Derudover er denne undersøgelse særligt gribende for ROBIN-centrets mål, fordi den har indlejret en bred vifte af bioprøver og billeddannelsesundersøgelser for at lære så meget som muligt om, hvordan radiofarmaka helbreder tumorer, men også forårsager uønskede bivirkninger. Det omfatter indsamling af tumorprøver ved diagnose før enhver behandling og efter 131I-MIBG-behandling på operationstidspunktet. Blod opsamles på flere tidspunkter for et væld af undersøgelser, inklusive parrede prøver opnået lige før 131I-MIBG-terapi og igen 72 timer efter, i formater, der er egnede til måling af ekspressionsniveauer af gener og forskellige RNA-molekyler.

Sammenfattende fokuserer MCT på et lille antal forsøgspersoner (f.eks. 18-23 forsøgspersoner for DMG og 24 forsøgspersoner for neuroblastom), behandlet med standard-of-care strålebehandling (ekstern strålebehandling til DMG og 131IMIBG radiofarmaceutikum til neuroblastom) ). MCT er konfigureret til at isolere virkningerne af stråling, inkorporerer longitudinelle prøvetagninger (baseline, under-behandling, efterbehandling) og inkorporerer både invasive og ikke-invasive tilgange såsom tumorbiopsier, billeddannelse, blod- og CSF-prøvetagning, dosimetri (præcis anatomisk måling af stråledosis). Patientrapporterede resultater og andre livskvalitetsmål overvåges også. Som en nøglefunktion, fordi forsøgspersonerne bliver udvalgt fra forsøg med et væsentligt højere antal deltagere (f.eks. N = 60-216 for PNOC023 og N = 500 for ANBL1531), kan resultaterne fra de foreslåede ROBIN-studier let valideres ved hjælp af data og bioprøver fra yderligere forsøgspersoner, der deltager i disse forsøg.