MCT Harvard/UCSF ROBIN Centerille

MCT on kriittinen Harvard/UCSF ROBINin keskeisen hypoteesin testaamisessa ja keskuksen keskeisten tavoitteiden saavuttamisessa. Tämä hypoteesi keskittyy viimeaikaisiin havaintoihin, joiden mukaan yksittäisen kasvaimen solut osoittavat valtavaa vaihtelua kehityksen ja biologian näkökulmasta. Tämä on ristiriidassa sen kanssa, kuinka säteilyonkologit yleensä lähestyvät yksittäisiä kasvaimia suunniteltaessa sädehoitoa: yleensä koko kasvaimeen kohdistetaan yhtenäinen säteilyannos, vaikkakin pyritään pitämään annokset viereisiin normaaleihin kudoksiin mahdollisimman pieninä. Harvard/UCSF ROBIN Center ehdottaa hypoteesin testaamista, että tämä merkittävä vaihtelu tietyn kasvaimen sisällä - sekä todellisissa kasvainsoluissa että normaaleissa soluissa ja mikroympäristön elementeissä - heijastuu myös säteilyn biologisten vasteiden tasolla. Uusia tekniikoita, jotka mahdollistavat yksittäisten kasvainten sisältämien yksittäisten solujen syvän molekyylianalyysin, sovelletaan ensimmäistä kertaa erityisesti solujen säteilyvasteiden molekyyliperustaihin.

Tutkijat päättivät keskittyä lasten syöpiin juuri siksi, että ROBINin iteratiivinen, syvälle sukellus lähestymistapa asettaa lapsikeskeisen ROBINin muuttamaan säteilybiologiaa sekä aikuisten että lapsipotilaiden hyödyksi. Erityisesti lasten syövillä on yksinkertaisempi geneettinen maisema, joka minimoi iän myötä mahdollisesti hämmentäviä matkustajamutaatioita. Näin ollen lasten syöpien bionäytteet ja monimittakaavaiset analyysit antavat todennäköisemmin syvempiä näkemyksiä säteilyvasteen kausaalisista biologisista mekanismeista. Tämän lähestymistavan historiallinen validointi perustuu moniin onkogeenisiin tekijöihin ja kasvainsuppressoreihin, jotka tunnistettiin ensin lasten syövissä, mutta jotka sitten osoittautuivat laajalti merkityksellisiksi aikuisten syöpien kannalta.

Harvard/UCSF ROBINin tutkimat lasten syövät ovat kaksi yleisintä kiinteää kasvainta lapsilla - gliooma (erityisesti diffuusi keskiviivan gliooma, eräänlainen primaarinen aivokasvain) ja neuroblastooma (ääreishermoston kasvain). MCT keskittää kaikki bionäyte- ja tietoresurssit Harvard/UCSF ROBIN Centeriin hyödyntämällä kahta kansainvälistä konsortiotutkimusta näistä lasten kasvaimista. Sen lisäksi, että Harvard/UCSF ROBIN keskittyy lasten pahanlaatuisiin kasvaimiin, jotka aiheuttavat suhteettoman suuria henkilötyövuosia, se korostaa kahden keskeisen säteilymenetelmän (eli ulkoisen säteen säteilyn ja radiofarmaseuttisten lääkkeiden) sisällyttämistä. MCT hallinnoi kaikkien bionäytteiden ja tiedonkeruun sääntelynäkökohtia, mukaan lukien paikkaprotokollat ​​suojatun terveystiedon (PHI) keräämiseksi ja bionäytteitä laitosten biovarastoissa.

Yksi kohortti koostuu 18–23 koehenkilöstä Tyynenmeren lasten neuroonkologian konsortiosta PNOC023: ONC206:n avoin vaihe 1 ja tavoitevalidaatiotutkimus lapsilla ja nuorilla, joilla on äskettäin diagnosoitu tai uusiutuva diffuusi keskilinjan gliooma (DMG) ja muu toistuva primary Malignantti Aivokasvaimet (NCT04732065). Kaikilta koehenkilöiltä otetaan verinäytteitä ennen RT:tä, sen aikana ja sen jälkeen. Aivo-selkäydinnestenäytteet (CSF) otetaan kaikilta koehenkilöiltä ennen ja jälkeen RT. Kaikilta koehenkilöiltä otetaan kasvainnäytteet ennen RT:tä ja sitten ruumiinavauksen yhteydessä, mikä tapahtuu hämmentävän pian tässä tasaisesti tappavassa taudissa. Tämä tutkimus on erittäin innovatiivinen siinä mielessä, että se kerää kasvainkudoksia ja molekyylitietoja kustakin potilaasta sekä pitkittäissuunnassa kerättyä CSF:tä, verta, MRI-kuvauksia ja joukon validoituja elämänlaatumittauksia, jotka ovat niin kriittisiä potilaan hyvinvoinnille. potilaille ja heidän perheilleen. Tämä on yksi ensimmäisistä DMG:n kliinisistä tutkimuksista, joissa on integroitu niin lukemattomien näytetyyppien ja molekyylitietojen kerääminen, mikä tekee tästä ihanteellisen emokokeen MCT:lle, jotta voidaan tukea tutkijoiden tutkimusta kasvainten ja normaalien kudosten vasteesta säteilylle. . Kasvainnäytteiden kerääminen RT:n jälkeen on välttämätöntä ennen hoitoa ja sen jälkeistä parinäytteiden tutkimuksia varten. Valitettavasti taudin vakavuuden vuoksi useimmat potilaat kuolevat lyhyen ajan sisällä taudin etenemisen vuoksi. Tasainen kuolleisuus yhdessä diagnoosista kuolemaan kuluvan lyhyen ajan kanssa mahdollistaa kuolemanjälkeisten kasvainnäytteiden käytön hoidon jälkeisen kudoksen korvikkeena. Kuolemanjälkeiset kasvainnäytteet voidaan yhdistää diagnostisten biopsiakudosten kanssa parillisten näytesarjojen luomiseksi – ennennäkemättömän tutkimustyökalun DMG-soluille, joita ei koskaan resektoida eikä historiallisesti edes otettu biopsiasta. Post mortem kasvainnäytteet kerätään vakiintuneen protokollan mukaisesti Gift of a Child -säätiön tuella.

Toinen kohortti MCT:ssä tukee samalla tavalla ROBIN-yleistavoitteen saavuttamista määritellä biologiset perusteet säteilyn vaikutuksille kasvaimiin ja normaaleihin kudoksiin. Neuroblastooman osalta ryhmä tunnisti lasten onkologiaryhmän (COG) ANBL1531:n (NCT03126916), vaiheen 3 tutkimuksen, jossa 131I-MIBG tai krisotinibi lisättiin intensiiviseen hoitoon lapsille, joilla on äskettäin diagnosoitu korkean riskin neuroblastooma. ANBL1531:ssä on ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka sopivat erityisen hyvin neuroblastooman ja radiofarmaseuttisten lääkkeiden tutkimuksen tavoitteiden saavuttamiseen. Ne ovat lääkkeitä, jotka ensisijaisesti imeytyvät kasvainsoluihin ja altistavat ne säteilylle. ANBL1531 on nykyinen Pohjois-Amerikan satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus lapsille, joilla on äskettäin diagnosoitu korkean riskin neuroblastooma. Se on suurin koskaan tehty 131I-MIBG:n kliininen tutkimus. Tähän tutkimukseen osallistuu 774 potilasta, joilla on korkean riskin neuroblastooma yli 5,1 vuoden ajan, minkä jälkeen kliinisiä tuloksia seurataan 3 vuotta. Potilaat voivat saada ANBL1531:n, jos he ovat 1–30-vuotiaita; ja heillä on äskettäin diagnosoitu korkean riskin neuroblastooma ilman aikaisempaa hoitoa. Jos potilaan kasvain saa MIBG:tä, potilas satunnaistetaan joko COG-standardihoitoon (haara A) tai COG-standardihoitoon, johon on lisätty radiofarmaseuttista 131I-MIBG:tä (haara B); tutkimuksen satunnaistettu osa koostuu 500 tutkimukseen osallistuvasta henkilöstä. Koska ainoa ero käsivarren A ja käsien B välillä on 131I-MIBG:n vastaanottaminen, tutkijat pystyvät eristämään 131I-MIBG-hoidon vaikutukset kliinisiin päätepisteisiin ja tärkeimpiin biomarkkereihin. Tutkimuksen dokumentoimat ja keräämät päätepisteet eivät ole merkityksellisiä vain kasvaimen hallinnan ja potilaan eloonjäämisen kannalta, vaan myös keskeisten elämänlaadun ja myöhäisten toksisuusominaisuuksien, kuten kilpirauhasen toksisuuden, kasvun heikkenemisen, murrosiän kehityksen ja toisten pahanlaatuisten kasvainten kannalta. Lisäksi tämä tutkimus on erityisen koskettava ROBIN-keskuksen tavoitteiden kannalta, koska se on sisällyttänyt siihen runsaasti bionäytteitä ja kuvantamistutkimuksia saadakseen mahdollisimman paljon tietoa siitä, kuinka radiofarmaseuttiset lääkkeet parantavat kasvaimia, mutta myös aiheuttavat ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Se sisältää kasvainnäytteiden keräämisen diagnoosin yhteydessä ennen mitä tahansa hoitoa ja 131I-MIBG-hoidon jälkeen leikkauksen yhteydessä. Verta kerätään useissa aikapisteissä lukuisia tutkimuksia varten, mukaan lukien parinäytteet, jotka on saatu juuri ennen 131I-MIBG-hoitoa ja jälleen 72 tuntia sen jälkeen, muodoissa, jotka sopivat geenien ja erilaisten RNA-molekyylien ilmentymistasojen mittaamiseen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että MCT keskittyy pieneen määrään koehenkilöitä (esim. 18-23 koehenkilöä DMG:n osalta ja 24 potilasta neuroblastooman osalta), joita hoidetaan standardinmukaisella sädehoidolla (ulkoinen sädehoito DMG:lle ja 131 IMIBG radiofarmaseuttinen lääke neuroblastooman hoitoon) ). MCT on konfiguroitu eristämään säteilyn vaikutukset, se sisältää pitkittäisen näytteenoton (perustaso, hoidon aikana, jälkikäsittely) ja sisältää sekä invasiivisia että ei-invasiivisia lähestymistapoja, kuten kasvainbiopsiat, kuvantamisen, veri- ja aivoselkäydinnesteen näytteenoton, dosimetrian (tarkka). säteilyannoksen anatominen mittaus). Myös potilaiden raportoimia tuloksia ja muita elämänlaatua koskevia toimenpiteitä seurataan. Koska koehenkilöt valitaan kokeista, joissa osallistujia on huomattavasti enemmän (esim. N = 60-216 PNOC023:lle ja N = 500 ANBL1531:lle), ehdotettujen ROBIN-tutkimusten tulokset voidaan helposti validoida käyttämällä tietoja ja tietoja. bionäytteitä muilta näihin kokeisiin osallistuvilta koehenkilöiltä.