MCT voor het Harvard/UCSF ROBIN Center

De MCT is van cruciaal belang voor het testen van de centrale hypothese van de Harvard/UCSF ROBIN en het bereiken van de centrale doelen van het centrum. Deze hypothese concentreert zich op recente waarnemingen dat cellen binnen een enkele tumor een enorme variabiliteit vertonen vanuit ontwikkelings- en biologisch perspectief. Dit staat in contrast met de manier waarop bestralingsoncologen individuele tumoren gewoonlijk benaderen bij het plannen van de bestralingskuur: over het algemeen wordt de gehele tumor bestraald met een uniforme dosis straling, zij het met inspanningen om de doses voor aangrenzende normale weefsels zo laag mogelijk te houden. Het Harvard/UCSF ROBIN Center stelt voor om de hypothese te testen dat deze opmerkelijke variabiliteit binnen een bepaalde tumor - zowel in de eigenlijke tumorcellen als in de normale cellen en micro-omgevingselementen - ook wordt weerspiegeld op het niveau van biologische reacties op straling. Nieuwe technologieën die diepe, moleculaire analyses van enkele cellen in individuele tumoren mogelijk maken, zullen voor het eerst specifiek worden toegepast op de moleculaire onderbouwing van cellulaire reacties op straling.

De onderzoekers kozen ervoor om zich te concentreren op kanker bij kinderen, juist omdat de iteratieve, diepgaande benadering van de ROBIN de op kinderen gerichte ROBIN positioneert om de stralingsbiologie te transformeren ten voordele van zowel volwassen als pediatrische patiënten. Met name kinderkankers hebben eenvoudigere genetische landschappen die potentieel verwarrende passagiersmutaties minimaliseren die optreden met de leeftijd. Dienovereenkomstig is het waarschijnlijker dat biospecimens en multischaalanalyses van pediatrische kankers diepere inzichten opleveren in causale biologische mechanismen van stralingsrespons. Historische validatie van deze benadering berust op de vele oncogene factoren en tumoronderdrukkers die voor het eerst werden geïdentificeerd bij kanker bij kinderen, om daarna in grote mate relevant te blijken voor kanker bij volwassenen.

De pediatrische kankers die worden bestudeerd door de Harvard/UCSF ROBIN zijn de twee meest voorkomende solide tumoren bij kinderen: glioom (met name diffuus middellijnglioom, een type primaire hersentumor) en neuroblastoom (een tumor van het perifere zenuwstelsel). De MCT zal alle lichaamsmateriaal en gegevensbronnen voor het Harvard/UCSF ROBIN Center centraliseren door gebruik te maken van twee internationale consortiastudies van deze pediatrische tumoren. Naast de focus op maligniteiten bij kinderen die verantwoordelijk zijn voor onevenredig veel verloren manjaren, onderstreept de Harvard/UCSF ROBIN de opname van twee belangrijke bestralingsmodaliteiten (d.w.z. uitwendige bestraling en radiofarmaceutica). De MCT zal de regelgevende aspecten van alle lichaamsmateriaal en gegevensverzameling beheren, inclusief locatieprotocollen voor het verzamelen van beschermde gezondheidsinformatie (PHI) en lichaamsmateriaal in institutionele biorepositories.

Eén cohort bestaat uit 18-23 proefpersonen van het Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium PNOC023: open-label fase 1- en doelvalidatieonderzoek van ONC206 bij kinderen en jongvolwassenen met nieuw gediagnosticeerde of terugkerende diffuse midlinegliomen (DMG) en andere terugkerende primaire maligne Hersentumoren (NCT04732065). Voor, tijdens en na RT zullen bloedmonsters worden genomen van alle proefpersonen. Van alle proefpersonen zullen voor en na RT monsters van cerebrospinale vloeistof (CSF) worden verkregen. Tumormonsters zullen van alle proefpersonen worden verkregen vóór RT en vervolgens op het moment van autopsie, wat verontrustend snel gebeurt bij deze uniform dodelijke ziekte. Deze studie is zeer innovatief omdat het tumorweefsel en moleculaire gegevens verzamelt over elke ingeschreven patiënt, evenals longitudinaal verzameld CSF, bloed, MRI-beeldvorming en een reeks gevalideerde uitkomstmaten voor de kwaliteit van leven die zo cruciaal zijn voor het welzijn van patiënten en hun familie. Dit is een van de eerste klinische onderzoeken voor DMG waarin de verzameling van zo'n groot aantal monstertypes en moleculaire gegevens is geïntegreerd, waardoor dit een ideale ouderstudie is voor de MCT om het onderzoek van de onderzoekers naar de reactie van tumoren en normale weefsels op straling te ondersteunen . Het verzamelen van tumormonsters na RT zal essentieel zijn voor studies van gepaarde monsters voor en na de behandeling. Gezien de ernst van de ziekte sterven helaas de meeste patiënten binnen korte tijd als gevolg van ziekteprogressie. Uniforme mortaliteit, samen met de korte tijd tussen diagnose en overlijden, maakt het mogelijk dat postmortale tumormonsters dienen als surrogaat voor posttherapieweefsel. Postmortale tumormonsters kunnen worden gecombineerd met diagnostische biopsieweefsels om gepaarde monstersets te maken - een ongekend onderzoeksinstrument voor DMG's die nooit worden gereseceerd en historisch gezien zelfs geen biopsie ondergaan. Postmortale tumormonsters zullen worden verzameld volgens een vastgesteld protocol, met steun van de Gift of a Child Foundation.

Het tweede cohort binnen de MCT ondersteunt op vergelijkbare wijze het behalen van het overkoepelende doel van ROBIN om de biologische onderbouwing van de effecten van straling op tumoren en normale weefsels te definiëren. Voor neuroblastoom identificeerde het team Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), een fase 3-studie van 131I-MIBG of crizotinib toegevoegd aan intensieve therapie voor kinderen met nieuw gediagnosticeerd hoog-risico neuroblastoom. ANBL1531 heeft unieke aspecten die bijzonder geschikt zijn voor het vervullen van de doelstellingen van onderzoek naar neuroblastoom en radiofarmaceutica, geneesmiddelen die bij voorkeur door tumorcellen worden opgenomen en aan straling worden blootgesteld. ANBL1531 is de huidige Noord-Amerikaanse gerandomiseerde fase 3-studie voor kinderen met nieuw gediagnosticeerd hoog-risico neuroblastoom. Het is de grootste klinische studie van 131I-MIBG die ooit is uitgevoerd. Deze studie zal gedurende 5,1 jaar 774 patiënten met hoog-risico neuroblastoom opleveren, gevolgd door 3 jaar follow-up voor klinische resultaten. Patiënten komen in aanmerking voor ANBL1531 als ze 1-30 jaar oud zijn; en nieuw gediagnosticeerd hoog-risico neuroblastoom hebben zonder voorafgaande behandeling. Als de tumor van de patiënt MIBG oploopt, wordt de patiënt gerandomiseerd naar COG-standaardtherapie (arm A) of naar COG-standaardtherapie met toevoeging van het radiofarmacon 131I-MIBG (arm B); het gerandomiseerde deel van de studie bestaat uit 500 van de proefpersonen in de studie. Aangezien het enige verschil tussen arm A en arm B de ontvangst van 131I-MIBG is, zullen de onderzoekers de effecten van 131I-MIBG-therapie op klinische eindpunten en op belangrijke biomarkers kunnen isoleren. De eindpunten die in het onderzoek zijn gedocumenteerd en verzameld, zijn niet alleen relevant voor de controle van de tumor en de overleving van de patiënt, maar ook voor de belangrijkste kenmerken van de kwaliteit van leven en late toxiciteit, zoals schildkliertoxiciteit, verminderde groei, verminderde puberale ontwikkeling en secundaire maligniteiten. Bovendien is deze studie bijzonder aangrijpend voor de doelstellingen van het ROBIN Center, omdat er een rijk scala aan biospecimens en beeldvormende onderzoeken in is ingebed om zoveel mogelijk te leren over hoe radiofarmaca tumoren genezen, maar ook ongewenste bijwerkingen veroorzaken. Het omvat het verzamelen van tumorspecimens bij diagnose voorafgaand aan enige therapie en na 131I-MIBG-therapie op het moment van de operatie. Voor een groot aantal onderzoeken wordt op meerdere tijdstippen bloed afgenomen, waaronder gepaarde monsters die vlak voor de 131I-MIBG-therapie en opnieuw 72 uur erna zijn verkregen, in formaten die geschikt zijn voor het meten van de expressieniveaus van genen en verschillende RNA-moleculen.

Samenvattend richt de MCT zich op een klein aantal proefpersonen (bijv. 18-23 proefpersonen voor DMG en 24 proefpersonen voor neuroblastoom), die worden behandeld met standaardbestralingstherapie (uitwendige bestralingstherapie voor DMG en het 131IMIBG-radiofarmacon voor neuroblastoom). ). De MCT is geconfigureerd om de effecten van straling te isoleren, omvat longitudinale bemonstering (baseline, on-treatment, post-treatment) en omvat zowel invasieve als niet-invasieve benaderingen zoals tumorbiopten, beeldvorming, bloed- en CSF-bemonstering, dosimetrie (precieze anatomische meting van stralingsdosis). Door de patiënt gerapporteerde resultaten en andere maatregelen voor de kwaliteit van leven worden ook gecontroleerd. Omdat de proefpersonen worden geselecteerd uit proeven met substantieel hogere aantallen deelnemers (bijv. N = 60-216 voor PNOC023 en N = 500 voor ANBL1531), kunnen bevindingen van de voorgestelde ROBIN-onderzoeken gemakkelijk worden gevalideerd met behulp van gegevens en biospecimens van andere proefpersonen die aan deze onderzoeken deelnamen.