MCT per l'Harvard/UCSF ROBIN Center

L'MCT è fondamentale per testare l'ipotesi centrale dell'Harvard/UCSF ROBIN e raggiungere gli obiettivi centrali del Centro. Questa ipotesi è incentrata su recenti osservazioni secondo cui le cellule all'interno di un singolo tumore mostrano un'enorme variabilità dal punto di vista dello sviluppo e biologico. Ciò contrasta con il modo in cui gli oncologi radioterapisti di solito si avvicinano ai singoli tumori mentre pianificano il corso di radioterapia: generalmente, l'intero tumore viene preso di mira con una dose uniforme di radiazioni, anche se con sforzi per mantenere le dosi ai tessuti normali adiacenti il ​​più basse possibile. L'Harvard/UCSF ROBIN Center si propone di verificare l'ipotesi che questa marcata variabilità all'interno di un dato tumore - sia nelle cellule tumorali effettive che nelle cellule normali e negli elementi del microambiente - si rifletta anche a livello delle risposte biologiche alle radiazioni. Nuove tecnologie che consentono analisi molecolari approfondite di singole cellule all'interno di singoli tumori, per la prima volta saranno applicate specificamente alle basi molecolari delle risposte cellulari alle radiazioni.

I ricercatori hanno scelto di concentrarsi sui tumori pediatrici proprio perché l'approccio iterativo e approfondito del ROBIN posiziona il ROBIN incentrato sui bambini per trasformare la biologia delle radiazioni a beneficio sia dei pazienti adulti che pediatrici. In particolare, i tumori infantili hanno paesaggi genetici più semplici che riducono al minimo le mutazioni dei passeggeri potenzialmente confondenti che si verificano con l'età. Di conseguenza, i campioni biologici e le analisi multiscala dei tumori pediatrici hanno maggiori probabilità di fornire approfondimenti sui meccanismi biologici causali della risposta alle radiazioni. La convalida storica di questo approccio si basa sui numerosi driver oncogeni e soppressori tumorali che sono stati identificati per la prima volta nei tumori infantili, solo per poi rivelarsi ampiamente rilevanti per i tumori degli adulti.

I tumori pediatrici studiati dall'Harvard/UCSF ROBIN sono i due tumori solidi più comuni nei bambini: il glioma (in particolare, il glioma diffuso della linea mediana, un tipo di tumore cerebrale primario) e il neuroblastoma (un tumore del sistema nervoso periferico). L'MCT centralizzerà tutti i campioni biologici e le risorse di dati per l'Harvard/UCSF ROBIN Center sfruttando due studi di consorzi internazionali su questi tumori pediatrici. Oltre alla sua attenzione alle neoplasie pediatriche che sono responsabili di una sproporzionata perdita di anni-persona, l'Harvard/UCSF ROBIN sottolinea l'inclusione di due modalità chiave di radiazione (ad esempio, radiazioni esterne e radiofarmaci). L'MCT gestirà gli aspetti normativi di tutti i campioni biologici e la raccolta di dati, compresi i protocolli del sito per la raccolta di informazioni sanitarie protette (PHI) e campioni biologici nei depositi biologici istituzionali.

Una coorte è composta da 18-23 soggetti del Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium PNOC023: studio di fase 1 in aperto e di convalida dell'obiettivo di ONC206 in bambini e giovani adulti con glioma diffuso della linea mediana (DMG) di nuova diagnosi o ricorrente e altri tumori maligni primari ricorrenti Tumori cerebrali (NCT04732065). I campioni di sangue saranno ottenuti da tutti i soggetti prima, durante e dopo la RT. I campioni di liquido cerebrospinale (CSF) saranno ottenuti da tutti i soggetti prima e dopo la RT. I campioni di tumore saranno ottenuti da tutti i soggetti prima della RT e poi al momento dell'autopsia, che si verifica in modo sconcertante presto in questa malattia uniformemente mortale. Questo studio è altamente innovativo in quanto raccoglie tessuto tumorale e dati molecolari su ciascun paziente arruolato, nonché raccolta longitudinale di CSF, sangue, imaging MRI e una batteria di misure di esito della qualità della vita convalidate che sono così fondamentali per il benessere di pazienti e le loro famiglie. Questo è uno dei primi studi clinici per DMG che integra la raccolta di una tale miriade di tipi di campioni e dati molecolari, rendendolo uno studio genitore ideale per l'MCT al fine di supportare la ricerca dei ricercatori nella risposta dei tumori e dei tessuti normali alle radiazioni . La raccolta di campioni tumorali dopo RT sarà essenziale per gli studi di campioni accoppiati pre e post trattamento. Sfortunatamente, data la gravità della malattia, la maggior parte dei pazienti muore entro un breve intervallo a causa della progressione della malattia. La mortalità uniforme, insieme al breve tempo dalla diagnosi alla morte, consente ai campioni tumorali post mortem di fungere da surrogato per il tessuto post-terapia. I campioni tumorali post mortem possono essere accoppiati con tessuti bioptici diagnostici per creare set di campioni accoppiati, uno strumento di ricerca senza precedenti per DMG che non vengono mai resecati e storicamente nemmeno biopsiati. I campioni di tumore post mortem saranno raccolti secondo un protocollo stabilito, con il supporto della Gift of a Child Foundation.

Analogamente, la seconda coorte all'interno del MCT sostiene il raggiungimento dell'obiettivo generale ROBIN di definire le basi biologiche degli effetti delle radiazioni sui tumori e sui tessuti normali. Per il neuroblastoma, il team ha identificato il Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), uno studio di fase 3 su 131I-MIBG o crizotinib aggiunto alla terapia intensiva per i bambini con neuroblastoma ad alto rischio di nuova diagnosi. ANBL1531 presenta aspetti unici che sono particolarmente adatti a soddisfare gli obiettivi della ricerca sul neuroblastoma e sui radiofarmaci, che sono farmaci che vengono assorbiti preferenzialmente dalle cellule tumorali e le espongono alle radiazioni. ANBL1531 è l'attuale studio di fase 3 randomizzato nordamericano per bambini con neuroblastoma ad alto rischio di nuova diagnosi. È il più grande studio clinico di 131I-MIBG mai condotto. Questo studio accumulerà 774 pazienti con neuroblastoma ad alto rischio in 5,1 anni, seguiti da 3 anni di follow-up per i risultati clinici. I pazienti sono idonei per ANBL1531 se hanno un'età compresa tra 1 e 30 anni; e hanno un neuroblastoma ad alto rischio di nuova diagnosi senza precedente trattamento. Se il tumore del paziente assorbe MIBG, il paziente viene randomizzato alla terapia standard COG (Braccio A) o alla terapia standard COG con l'aggiunta del radiofarmaco 131I-MIBG (Braccio B); la parte randomizzata dello studio è composta da 500 dei soggetti nello studio. Poiché l'unica differenza tra il braccio A e il braccio B è la ricezione di 131I-MIBG, i ricercatori saranno in grado di isolare gli effetti della terapia 131I-MIBG sugli endpoint clinici e sui biomarcatori chiave. Gli endpoint documentati e raccolti dallo studio non sono solo rilevanti per il controllo del tumore e la sopravvivenza del paziente, ma anche per le principali caratteristiche della qualità della vita e delle tossicità tardive, come la tossicità tiroidea, la crescita ridotta, lo sviluppo puberale compromesso e le seconde neoplasie. Inoltre, questo studio è particolarmente toccante per gli obiettivi del ROBIN Center perché ha incorporato al suo interno una ricca gamma di campioni biologici e studi di imaging per imparare il più possibile su come i radiofarmaci curano i tumori ma causano anche effetti collaterali indesiderati. Include la raccolta di campioni tumorali alla diagnosi prima di qualsiasi terapia e dopo la terapia con 131I-MIBG al momento dell'intervento chirurgico. Il sangue viene raccolto in più punti temporali per una serie di studi, inclusi campioni accoppiati ottenuti appena prima della terapia con 131I-MIBG e di nuovo 72 ore dopo, in formati adatti per misurare i livelli di espressione di geni e varie molecole di RNA.

In sintesi, l'MCT si concentra su un piccolo numero di soggetti (ad esempio, 18-23 soggetti per DMG e 24 soggetti per neuroblastoma), trattati con radioterapia standard (radioterapia esterna per DMG e radiofarmaco 131IMIBG per neuroblastoma ). L'MCT è configurato per isolare gli effetti delle radiazioni, incorpora il campionamento longitudinale (basale, durante il trattamento, post-trattamento) e incorpora approcci sia invasivi che non invasivi come biopsie tumorali, imaging, prelievo di sangue e CSF, dosimetria (precisa misurazione anatomica della dose di radiazioni). Vengono monitorati anche gli esiti riportati dai pazienti e altre misurazioni della qualità della vita. Come caratteristica chiave, poiché i soggetti vengono selezionati da studi con un numero sostanzialmente più elevato di partecipanti (ad esempio, N = 60-216 per PNOC023 e N = 500 per ANBL1531), i risultati degli studi ROBIN proposti possono essere prontamente convalidati utilizzando dati e campioni biologici di altri soggetti che partecipano a questi studi.