MCT för Harvard/UCSF ROBIN Center

MCT är avgörande för att testa den centrala hypotesen för Harvard/UCSF ROBIN och för att uppnå de centrala målen för centret. Denna hypotes är centrerad på nyligen genomförda observationer att celler i en enda tumör visar enorm variation ur ett utvecklingsmässigt och biologiskt perspektiv. Detta står i kontrast till hur strålningsonkologer brukar närma sig enskilda tumörer när de planerar strålbehandlingsförloppet: i allmänhet riktas hela tumören mot en enhetlig stråldos om än med ansträngningar att hålla doser till närliggande normala vävnader så låga som möjligt. Harvard/UCSF ROBIN Center föreslår att testa hypotesen att denna markanta variation inom en given tumör - både i de faktiska tumörcellerna och i de normala cellerna och mikromiljöelementen - också återspeglas på nivån av biologiska reaktioner på strålning. Ny teknik som möjliggör djupa, molekylära analyser av enstaka celler i individuella tumörer, kommer för första gången att tillämpas specifikt på molekylära underlag för cellulära reaktioner på strålning.

Utredarna valde att fokusera på pediatriska cancerformer just för att ROBINs iterativa, djupgående tillvägagångssätt positionerar den barnfokuserade ROBIN för att transformera strålningsbiologin till förmån för både vuxna och pediatriska patienter. I synnerhet barncancer har enklare genetiska landskap som minimerar potentiellt förvirrande passagerarmutationer som uppstår med åldern. Följaktligen är det mer sannolikt att bioprover och multiskalaanalyser av pediatriska cancerformer ger djupare insikter om orsaksbiologiska mekanismer för strålningssvar. Historisk validering av detta tillvägagångssätt vilar på de många onkogena drivkrafterna och tumörsuppressorerna som först identifierades i barncancer, för att sedan visa sig vara allmänt relevanta för vuxna cancerformer.

De pediatriska cancerformer som studeras av Harvard/UCSF ROBIN är de två vanligaste solida tumörerna i barn-gliom (specifikt diffust mittlinjegliom, en typ av primär hjärntumör) och neuroblastom (en tumör i det perifera nervsystemet). MCT kommer att centralisera alla bioprover och dataresurser för Harvard/UCSF ROBIN Center genom att utnyttja två internationella konsortiestudier av dessa pediatriska tumörer. Utöver sitt fokus på pediatriska maligniteter som är ansvariga för oproportionerligt många förlorade personår, understryker Harvard/UCSF ROBIN införandet av två viktiga strålningsmodaliteter (dvs extern strålning och radiofarmaka). MCT kommer att hantera de regulatoriska aspekterna av all bioprov och datainsamling, inklusive platsprotokoll för insamling av skyddad hälsoinformation (PHI) och bioprover i institutionella biorepositories.

En kohort består av 18-23 försökspersoner från Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium PNOC023: öppen fas 1 och målvalideringsstudie av ONC206 i barn och unga vuxna med nyligen diagnostiserat eller återkommande diffust medellinjegliom (DMG) och andra återkommande primära maligna Hjärntumörer (NCT04732065). Blodprov kommer att tas från alla försökspersoner före, under och efter RT. Prover av cerebrospinalvätska (CSF) kommer att tas från alla försökspersoner före och efter RT. Tumörprover kommer att erhållas från alla försökspersoner före RT och sedan vid tidpunkten för obduktion, vilket inträffar oroande snart i denna enhetligt dödliga sjukdom. Denna studie är mycket innovativ genom att den samlar in tumörvävnad och molekylär data om varje inskriven patient, såväl som longitudinellt insamlad CSF, blod, MRI-avbildning och ett batteri av validerade livskvalitetsresultat som är så avgörande för välbefinnandet hos patienter och deras familjer. Detta är en av de första kliniska prövningarna för DMG som integrerar insamlingen av en sådan myriad av provtyper och molekylära data, vilket gör detta till en idealisk förälderstudie för MCT för att stödja utredarnas forskning om tumörers och normala vävnas respons på strålning . Insamling av tumörprover efter RT kommer att vara avgörande för studier av parade prover före och efter behandling. Tyvärr med tanke på svårighetsgraden av sjukdomen dör de flesta patienter inom ett kort intervall på grund av sjukdomsprogression. Enhetlig dödlighet, tillsammans med den korta tiden från diagnos till död, gör att tumörprover efter slakt fungerar som ett surrogat för vävnad efter behandling. Postmortem tumörprover kan paras ihop med diagnostiska biopsivävnader för att skapa parade provuppsättningar - ett aldrig tidigare skådat forskningsverktyg för DMG som aldrig resekeras och historiskt sett inte ens biopsieras. Postmortem tumörprover kommer att samlas in enligt ett etablerat protokoll, med stöd från Gift of a Child Foundation.

Den andra kohorten inom MCT stöder på liknande sätt uppnåendet av ROBINs övergripande mål att definiera biologiska grunder för effekterna av strålning på tumörer och normala vävnader. För neuroblastom identifierade teamet Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), en fas 3-studie av 131I-MIBG eller crizotinib som lagts till intensiv terapi för barn med nydiagnostiserade högriskneuroblastom. ANBL1531 har unika aspekter som är särskilt lämpade för att uppfylla målen för forskningen om neuroblastom och radiofarmaceutiska läkemedel, som är läkemedel som företrädesvis tas upp av tumörceller och utsätter dem för strålning. ANBL1531 är den nuvarande nordamerikanska randomiserade fas 3-studien för barn med nydiagnostiserade högriskneuroblastom. Det är den största kliniska prövningen av 131I-MIBG som någonsin genomförts. Denna studie kommer att samla 774 patienter med högriskneuroblastom under 5,1 år, följt av 3 års uppföljning för kliniska resultat. Patienter är berättigade till ANBL1531 om de är 1-30 år gamla; och har nyligen diagnostiserat högriskneuroblastom utan föregående behandling. Om patientens tumör tar upp MIBG, randomiseras patienten till antingen COG-standardterapi (arm A) eller till COG-standardterapi med tillägg av radiofarmaceutiken 131I-MIBG (arm B); den randomiserade delen av studien består av 500 av försökspersonerna i studien. Eftersom den enda skillnaden mellan arm A och arm B är mottagandet av 131I-MIBG, kommer utredarna att kunna isolera effekterna av 131I-MIBG-terapi på kliniska effektmått och på viktiga biomarkörer. De effektmått som dokumenterats och samlats in av studien är inte bara relevanta för tumörkontroll och patientöverlevnad utan också relevanta för nyckelfunktioner för livskvalitet och sena toxiciteter, såsom sköldkörteltoxicitet, försämrad tillväxt, försämrad pubertetsutveckling och andra maligniteter. Dessutom är denna studie särskilt gripande för ROBIN Centers mål eftersom den har inbäddat ett rikt utbud av bioprover och avbildningsstudier för att lära sig så mycket som möjligt om hur radiofarmaka botar tumörer men också orsakar oönskade biverkningar. Det inkluderar insamling av tumörprover vid diagnos före någon terapi, och efter 131I-MIBG-terapi vid tidpunkten för operationen. Blod samlas in vid flera tidpunkter för en mängd studier, inklusive parade prover erhållna strax före 131I-MIBG-terapi och igen 72 timmar efter, i format som är lämpliga för att mäta expressionsnivåerna av gener och olika RNA-molekyler.

Sammanfattningsvis fokuserar MCT på ett litet antal patienter (t.ex. 18-23 patienter för DMG och 24 patienter för neuroblastom), som behandlas med standard-of-care strålbehandling (extern strålbehandling för DMG och 131IMIBG radiofarmaka för neuroblastom) ). MCT är konfigurerad för att isolera effekterna av strålning, inkluderar longitudinella provtagningar (baslinje, under behandling, efterbehandling) och inkluderar både invasiva och icke-invasiva metoder som tumörbiopsier, avbildning, blod- och CSF-provtagning, dosimetri (exakt anatomisk mätning av stråldos). Patientrapporterade utfall och andra livskvalitetsmått övervakas också. Som en nyckelfunktion, eftersom försökspersonerna väljs ut från försök med ett betydligt högre antal deltagare (t.ex. N = 60-216 för PNOC023 och N = 500 för ANBL1531), kan resultaten från de föreslagna ROBIN-studierna lätt valideras med hjälp av data och bioprover från ytterligare försökspersoner som deltar i dessa försök.