MCT for Harvard/UCSF ROBIN Center

MCT er avgjørende for å teste den sentrale hypotesen til Harvard/UCSF ROBIN og oppnå de sentrale målene til senteret. Denne hypotesen sentrerer seg om nylige observasjoner om at celler i en enkelt svulst viser enorm variasjon fra et utviklingsmessig og biologisk perspektiv. Dette står i kontrast til hvordan strålingsonkologer vanligvis nærmer seg individuelle svulster når de planlegger strålebehandlingsforløpet: Generelt er hele svulsten målrettet med en jevn stråledose, om enn med forsøk på å holde dosene til tilstøtende normalt vev så lave som mulig. Harvard/UCSF ROBIN Center foreslår å teste hypotesen om at denne markante variasjonen innenfor en gitt tumor - både i de faktiske tumorcellene og i de normale cellene og mikromiljøelementene - også reflekteres på nivået av biologiske responser på stråling. Nye teknologier som tillater dype, molekylære analyser av enkeltceller i individuelle svulster, vil for første gang bli brukt spesifikt på molekylær fundament av cellulære responser på stråling.

Etterforskerne valgte å fokusere på pediatriske kreftformer nettopp fordi den iterative, dypdykk-tilnærmingen til ROBIN posisjonerer den barnefokuserte ROBIN til å transformere strålingsbiologi til fordel for både voksne og pediatriske pasienter. Spesielt barndomskreft har enklere genetiske landskap som minimerer potensielt forvirrende passasjermutasjoner som oppstår med alderen. Følgelig er det mer sannsynlig at bioprøver og multiskalaanalyser av pediatriske kreftformer vil gi dypere innsikt i kausale biologiske mekanismer for strålingsrespons. Historisk validering av denne tilnærmingen hviler på de mange onkogene driverne og tumorsuppressorene som først ble identifisert i barnekreft, for så å vise seg allment relevant for kreft hos voksne.

De pediatriske kreftformene som studeres av Harvard/UCSF ROBIN er de to vanligste solide svulstene i barn-gliom (spesifikt diffust midtlinjegliom, en type primær hjernesvulst) og neuroblastom (en svulst i det perifere nervesystemet). MCT vil sentralisere alle bioprøver og dataressurser for Harvard/UCSF ROBIN Center ved å utnytte to internasjonale konsortiestudier av disse pediatriske svulstene. I tillegg til sitt fokus på pediatriske maligniteter som er ansvarlige for uforholdsmessige tapte personår, understreker Harvard/UCSF ROBIN inkludering av to viktige strålingsmodaliteter (dvs. ekstern strålestråling og radiofarmasøytika). MCT vil administrere de regulatoriske aspektene ved alle bioprøver og datainnsamling, inkludert stedsprotokoller for innsamling av beskyttet helseinformasjon (PHI) og bioprøver i institusjonelle biorepositorier.

Én kohort består av 18-23 forsøkspersoner fra Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium PNOC023: Open label fase 1 og målvalideringsstudie av ONC206 i barn og unge voksne med nylig diagnostisert eller tilbakevendende diffust midtlinjegliom (DMG), og andre tilbakevendende primære ondartede Hjernesvulster (NCT04732065). Blodprøver vil bli tatt fra alle forsøkspersoner før, under og etter RT. Cerebrospinalvæskeprøver (CSF) vil bli tatt fra alle forsøkspersoner før og etter RT. Tumorprøver vil bli innhentet fra alle forsøkspersoner før RT og deretter ved obduksjonstidspunktet, noe som oppstår foruroligende snart i denne ensartede dødelige sykdommen. Denne studien er svært nyskapende ved at den samler inn tumorvev og molekylære data om hver registrerte pasient, så vel som longitudinelt innsamlet CSF, blod, MR-avbildning og et batteri av validerte livskvalitetsmål som er så kritiske for velværet til pasienter og deres familier. Dette er en av de første kliniske studiene for DMG som integrerer innsamlingen av et slikt mylder av prøvetyper og molekylære data, noe som gjør dette til et ideelt foreldreforsøk for MCT for å støtte etterforskernes forskning i responsen til svulster og normalt vev på stråling . Innsamling av tumorprøver etter RT vil være avgjørende for studier av parede prøver før og etter behandling. Dessverre med tanke på alvorlighetsgraden av sykdommen, dør de fleste pasienter innen et kort intervall på grunn av sykdomsprogresjon. Ensartet dødelighet, sammen med den korte tiden fra diagnose til død, gjør at postmortem tumorprøver kan tjene som et surrogat for post-terapi vev. Postmortem svulstprøver kan sammenkobles med diagnostisk biopsivev for å lage sammenkoblede prøvesett - et enestående forskningsverktøy for DMG-er som aldri blir resekert, og historisk sett ikke engang biopsiert. Postmortem tumorprøver vil bli samlet inn under en etablert protokoll, med støtte fra Gift of a Child Foundation.

Den andre kohorten innen MCT støtter på samme måte oppnåelse av det overordnede ROBIN-målet om å definere biologisk grunnlag for effekten av stråling på svulster og normalt vev. For neuroblastom identifiserte teamet Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), en fase 3-studie av 131I-MIBG eller crizotinib lagt til intensiv terapi for barn med nylig diagnostisert høyrisikonevroblastom. ANBL1531 har unike aspekter som er spesielt egnet for å oppfylle målene for forskning på nevroblastom og radiofarmasøytika, som er legemidler som fortrinnsvis tas opp av tumorceller og utsetter dem for stråling. ANBL1531 er den nåværende nordamerikanske randomiserte fase 3-studien for barn med nylig diagnostisert høyrisikonevroblastom. Det er den største kliniske studien av 131I-MIBG som noen gang er utført. Denne studien vil påløpe 774 pasienter med høyrisikonevroblastom over 5,1 år, etterfulgt av 3 års oppfølging for kliniske utfall. Pasienter er kvalifisert for ANBL1531 hvis de er 1-30 år gamle; og har nylig diagnostisert høyrisikonevroblastom uten forutgående behandling. Hvis pasientens svulst tar opp MIBG, randomiseres pasienten til enten COG standardbehandling (arm A) eller til COG standardbehandling med tillegg av radiofarmaka 131I-MIBG (arm B); den randomiserte delen av studien består av 500 av forsøkspersonene i studien. Siden den eneste forskjellen mellom arm A og arm B er mottak av 131I-MIBG, vil etterforskerne være i stand til å isolere effekten av 131I-MIBG-behandling på kliniske endepunkter og på viktige biomarkører. Endepunktene som er dokumentert og samlet inn av studien er ikke bare relevante for tumorkontroll og pasientoverlevelse, men også relevante for viktige livskvalitets- og sentoksisitetstrekk, som skjoldbruskkjerteltoksisitet, nedsatt vekst, nedsatt pubertetsutvikling og andre maligniteter. I tillegg er denne studien spesielt gripende for ROBIN-senterets mål fordi den har innebygd et rikt utvalg av bioprøver og avbildningsstudier for å lære så mye som mulig om hvordan radiofarmasøytiske midler kurerer svulster, men også forårsaker uønskede bivirkninger. Det inkluderer innsamling av tumorprøver ved diagnose før enhver terapi, og etter 131I-MIBG-behandling på tidspunktet for operasjonen. Blod samles på flere tidspunkter for en rekke studier, inkludert sammenkoblede prøver oppnådd like før 131I-MIBG-terapi og igjen 72 timer etter, i formater som er egnet for å måle ekspresjonsnivåene til gener og forskjellige RNA-molekyler.

Oppsummert fokuserer MCT på et lite antall individer (f.eks. 18-23 individer for DMG og 24 individer for nevroblastom), behandlet med standard-of-care strålebehandling (ekstern strålebehandling for DMG og 131IMIBG radiofarmaka for nevroblastom) ). MCT er konfigurert for å isolere effektene av stråling, inkorporerer longitudinell prøvetaking (grunnlinje, under-behandling, etterbehandling), og inkluderer både invasive og ikke-invasive tilnærminger som tumorbiopsier, bildebehandling, blod- og CSF-prøvetaking, dosimetri (nøyaktig anatomisk måling av stråledose). Pasientrapporterte utfall og andre livskvalitetsmål overvåkes også. Som en nøkkelfunksjon, fordi forsøkspersonene blir valgt fra studier med betydelig høyere antall deltakere (f.eks. N = 60-216 for PNOC023 og N = 500 for ANBL1531), kan funn fra de foreslåtte ROBIN-studiene lett valideres ved hjelp av data og bioprøver fra flere forsøkspersoner som deltar i disse forsøkene.