MCT для Гарвардского / UCSF ROBIN Center

MCT имеет решающее значение для проверки центральной гипотезы Harvard/UCSF ROBIN и достижения основных целей Центра. Эта гипотеза основывается на недавних наблюдениях, что клетки в одной опухоли демонстрируют огромную изменчивость с точки зрения развития и биологии. Это контрастирует с тем, как онкологи-радиологи обычно подходят к отдельным опухолям при планировании курса лучевой терапии: как правило, вся опухоль подвергается воздействию единой дозы радиации, хотя и старается удерживать дозы на соседние нормальные ткани как можно ниже. Harvard/UCSF ROBIN Center предлагает проверить гипотезу о том, что эта выраженная изменчивость в пределах данной опухоли — как в собственно опухолевых клетках, так и в нормальных клетках и элементах микроокружения — также отражается на уровне биологических реакций на облучение. Новые технологии, позволяющие проводить глубокий молекулярный анализ отдельных клеток в отдельных опухолях, впервые будут применяться специально для изучения молекулярных основ клеточных реакций на облучение.

Исследователи решили сосредоточиться на педиатрических онкологических заболеваниях именно потому, что итеративный, глубокий подход ROBIN позволяет ROBIN, ориентированному на детей, трансформировать радиационную биологию на благо как взрослых, так и педиатрических пациентов. В частности, рак у детей имеет более простой генетический ландшафт, что сводит к минимуму потенциально мешающие мутации-пассажиры, возникающие с возрастом. Соответственно, биообразцы и многомасштабные анализы рака у детей с большей вероятностью позволят глубже понять причинно-следственные биологические механизмы реакции на облучение. Историческая валидация этого подхода основывается на многих онкогенных факторах и опухолевых супрессорах, которые были впервые выявлены при раке у детей, а затем оказались широко применимыми к раку у взрослых.

Детский рак, изучаемый Harvard/UCSF ROBIN, представляет собой две наиболее распространенные солидные опухоли у детей: глиому (в частности, диффузную срединную глиому, тип первичной опухоли головного мозга) и нейробластому (опухоль периферической нервной системы). MCT централизует все ресурсы биообразцов и данных для центра ROBIN Гарварда/UCSF, используя исследования двух международных консорциумов этих педиатрических опухолей. В дополнение к своему вниманию к педиатрическим злокачественным новообразованиям, которые ответственны за непропорциональные потери человеко-лет, Harvard/UCSF ROBIN подчеркивает включение двух ключевых методов облучения (т. е. внешнего луча и радиофармпрепаратов). MCT будет управлять нормативными аспектами сбора всех биообразцов и данных, включая протоколы для сбора защищенной медицинской информации (PHI) и биообразцов в институциональных биорепозиториях.

Одна когорта состоит из 18–23 субъектов Тихоокеанского педиатрического консорциума нейроонкологии PNOC023: открытое исследование фазы 1 и целевого валидационного исследования ONC206 у детей и молодых людей с недавно диагностированной или рецидивирующей диффузной срединной глиомой (DMG) и другими рецидивирующими первичными злокачественными новообразованиями. Опухоли головного мозга (NCT04732065). Образцы крови будут получены от всех субъектов до, во время и после ЛТ. Образцы спинномозговой жидкости (CSF) будут получены от всех субъектов до и после RT. Образцы опухолей будут получены от всех субъектов до лучевой терапии, а затем во время вскрытия, что происходит на удивление быстро при этой смертельно опасной болезни. Это исследование является в высшей степени инновационным, поскольку оно собирает данные о ткани опухоли и молекулярные данные о каждом включенном в исследование пациенте, а также лонгитюдно собранные данные о спинномозговой жидкости, крови, МРТ-изображениях и ряд проверенных показателей качества жизни, которые так важны для благополучия пациентов. пациентов и их семей. Это одно из первых клинических испытаний DMG, объединяющее сбор такого множества типов образцов и молекулярных данных, что делает его идеальным исходным испытанием для MCT, чтобы поддержать исследования исследователей в области реакции опухолей и нормальных тканей на облучение. . Сбор образцов опухоли после RT будет иметь важное значение для исследований парных образцов до и после лечения. К сожалению, учитывая тяжесть заболевания, большинство пациентов умирают в течение короткого промежутка времени из-за прогрессирования заболевания. Равномерная смертность вместе с коротким временем от постановки диагноза до смерти позволяет посмертным образцам опухоли служить суррогатной тканью после терапии. Образцы посмертных опухолей можно объединять с тканями диагностической биопсии для создания парных наборов образцов — беспрецедентный исследовательский инструмент для DMG, которые никогда не удалялись и исторически даже не подвергались биопсии. Образцы посмертных опухолей будут собираться в соответствии с установленным протоколом при поддержке фонда «Подарок ребенку».

Вторая когорта в MCT аналогичным образом поддерживает достижение всеобъемлющей цели ROBIN по определению биологических основ воздействия радиации на опухоли и нормальные ткани. Что касается нейробластомы, команда определила Детскую онкологическую группу (COG) ANBL1531 (NCT03126916), исследование фазы 3 131I-MIBG или кризотиниба, добавленного к интенсивной терапии для детей с недавно диагностированной нейробластомой высокого риска. ANBL1531 обладает уникальными аспектами, которые особенно подходят для достижения целей исследования нейробластомы и радиофармпрепаратов, представляющих собой препараты, которые преимущественно поглощаются опухолевыми клетками и подвергают их воздействию радиации. ANBL1531 — это текущее рандомизированное исследование фазы 3 в Северной Америке для детей с недавно диагностированной нейробластомой высокого риска. Это крупнейшее из когда-либо проводившихся клинических испытаний 131I-MIBG. В этом испытании примут участие 774 пациента с нейробластомой высокого риска в течение 5,1 года, после чего в течение 3 лет будут наблюдаться клинические исходы. Пациенты имеют право на получение ANBL1531 в возрасте от 1 года до 30 лет; и имеют недавно диагностированную нейробластому высокого риска без предварительного лечения. Если опухоль пациента принимает MIBG, пациента рандомизируют либо для стандартной терапии COG (группа A), либо для стандартной терапии COG с добавлением радиофармацевтического препарата 131I-MIBG (группа B); рандомизированная часть исследования состоит из 500 субъектов исследования. Поскольку единственное различие между группой A и группой B заключается в получении 131I-MIBG, исследователи смогут выделить влияние терапии 131I-MIBG на клинические конечные точки и ключевые биомаркеры. Конечные точки, задокументированные и собранные в ходе исследования, имеют отношение не только к контролю над опухолью и выживаемости пациентов, но также имеют отношение к ключевым характеристикам качества жизни и поздней токсичности, таким как токсичность для щитовидной железы, нарушение роста, нарушение полового развития и вторичные злокачественные новообразования. Кроме того, это исследование имеет особое значение для целей Центра ROBIN, потому что оно включает в себя богатый набор биообразцов и исследований изображений, чтобы узнать как можно больше о том, как радиофармацевтические препараты лечат опухоли, но также вызывают нежелательные побочные эффекты. Он включает сбор образцов опухоли при постановке диагноза до любой терапии и после терапии 131I-MIBG во время операции. Кровь собирают в различные моменты времени для множества исследований, включая парные образцы, полученные непосредственно перед терапией 131I-MIBG и снова через 72 часа после нее, в форматах, подходящих для измерения уровней экспрессии генов и различных молекул РНК.

Таким образом, MCT фокусируется на небольшом числе пациентов (например, 18–23 субъекта с ДМГ и 24 субъекта с нейробластомой), получающих стандартную лучевую терапию (дистанционная лучевая терапия для ДМГ и радиофармацевтический препарат 131IMIBG для нейробластомы). ). MCT сконфигурирован так, чтобы изолировать эффекты радиации, включает продольный отбор проб (исходный уровень, во время лечения, после лечения) и включает как инвазивные, так и неинвазивные подходы, такие как биопсия опухоли, визуализация, забор крови и спинномозговой жидкости, дозиметрия (точная анатомическое измерение дозы облучения). Также отслеживаются исходы, о которых сообщают пациенты, и другие показатели качества жизни. В качестве ключевой особенности, поскольку субъекты отбираются из испытаний со значительно большим числом участников (например, N = 60–216 для PNOC023 и N = 500 для ANBL1531), результаты предлагаемых исследований ROBIN можно легко проверить с помощью данных и биообразцы от дополнительных субъектов, участвующих в этих испытаниях.