MCT para el Centro ROBIN de Harvard/UCSF

El MCT es fundamental para probar la hipótesis central de Harvard/UCSF ROBIN y lograr los objetivos centrales del Centro. Esta hipótesis se centra en observaciones recientes de que las células dentro de un solo tumor muestran una enorme variabilidad desde una perspectiva biológica y de desarrollo. Esto contrasta con la forma en que los oncólogos radioterápicos suelen abordar los tumores individuales cuando planifican el curso de la radioterapia: por lo general, todo el tumor recibe una dosis uniforme de radiación, aunque se esfuerza por mantener las dosis en los tejidos normales adyacentes lo más bajas posible. El Centro ROBIN de Harvard/UCSF propone probar la hipótesis de que esta marcada variabilidad dentro de un tumor determinado, tanto en las células tumorales reales como en las células normales y los elementos del microambiente, también se refleja en el nivel de las respuestas biológicas a la radiación. Las nuevas tecnologías que permiten análisis moleculares profundos de células individuales dentro de tumores individuales, se aplicarán por primera vez específicamente a los fundamentos moleculares de las respuestas celulares a la radiación.

Los investigadores optaron por centrarse en los cánceres pediátricos precisamente porque el enfoque iterativo y profundo del ROBIN posiciona al ROBIN centrado en los niños para transformar la biología de la radiación en beneficio de los pacientes adultos y pediátricos por igual. En particular, los cánceres infantiles tienen paisajes genéticos más simples que minimizan las mutaciones pasajeras potencialmente confusas que ocurren con la edad. En consecuencia, es más probable que las muestras biológicas y los análisis multiescala de los cánceres pediátricos proporcionen conocimientos más profundos sobre los mecanismos biológicos causales de la respuesta a la radiación. La validación histórica de este enfoque se basa en los muchos impulsores oncogénicos y supresores de tumores que se identificaron por primera vez en los cánceres infantiles, solo para luego demostrar su gran relevancia en los cánceres de adultos.

Los cánceres pediátricos que está estudiando Harvard/UCSF ROBIN son los dos tumores sólidos más comunes en niños: el glioma (específicamente, el glioma difuso de la línea media, un tipo de tumor cerebral primario) y el neuroblastoma (un tumor del sistema nervioso periférico). El MCT centralizará todos los recursos de datos y muestras biológicas para el Centro ROBIN de Harvard/UCSF aprovechando dos estudios de consorcios internacionales de estos tumores pediátricos. Además de su enfoque en las neoplasias malignas pediátricas que son responsables de una pérdida desproporcionada de años-persona, el ROBIN de Harvard/UCSF destaca la inclusión de dos modalidades de radiación clave (es decir, radiación de haz externo y radiofármacos). El MCT administrará los aspectos regulatorios de todas las muestras biológicas y la recopilación de datos, incluidos los protocolos del sitio para la recopilación de información de salud protegida (PHI) y muestras biológicas en biorepositorios institucionales.

Una cohorte consta de 18 a 23 sujetos del Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium PNOC023: estudio abierto de fase 1 y validación de objetivos de ONC206 en niños y adultos jóvenes con glioma de línea media difuso (DMG) recién diagnosticado o recurrente y otras neoplasias malignas primarias recurrentes. Tumores cerebrales (NCT04732065). Se obtendrán muestras de sangre de todos los sujetos antes, durante y después del RT. Se obtendrán muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) de todos los sujetos antes y después de la RT. Se obtendrán muestras tumorales de todos los sujetos antes de la RT y luego en el momento de la autopsia, lo que ocurre desconcertantemente pronto en esta enfermedad uniformemente mortal. Este ensayo es muy innovador en el sentido de que recopila tejido tumoral y datos moleculares de cada paciente inscrito, así como LCR, sangre, imágenes de resonancia magnética recopilados longitudinalmente y una batería de medidas de resultado de calidad de vida validadas que son tan críticas para el bienestar de pacientes y sus familias. Este es uno de los primeros ensayos clínicos para DMG que integra la recopilación de una miríada de tipos de muestras y datos moleculares, lo que lo convierte en un ensayo principal ideal para el MCT con el fin de respaldar la investigación de los investigadores sobre la respuesta de los tumores y los tejidos normales a la radiación. . La recolección de muestras tumorales después de la RT será esencial para los estudios de muestras pareadas antes y después del tratamiento. Desafortunadamente, dada la gravedad de la enfermedad, la mayoría de los pacientes mueren en un breve intervalo debido a la progresión de la enfermedad. La mortalidad uniforme, junto con el corto tiempo que transcurre desde el diagnóstico hasta la muerte, permite que las muestras tumorales post mortem sirvan como sustitutos del tejido posterior a la terapia. Las muestras de tumores post mortem se pueden emparejar con tejidos de biopsia de diagnóstico para crear conjuntos de muestras emparejadas, una herramienta de investigación sin precedentes para DMG que nunca se extirpan e históricamente ni siquiera se les realiza una biopsia. Las muestras de tumores post mortem se recolectarán bajo un protocolo establecido, con el apoyo de la Fundación Gift of a Child.

La segunda cohorte dentro del MCT respalda de manera similar el logro del objetivo general de ROBIN de definir las bases biológicas de los efectos de la radiación en los tumores y los tejidos normales. Para el neuroblastoma, el equipo identificó a Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), un estudio de fase 3 de 131I-MIBG o crizotinib agregado a la terapia intensiva para niños con neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado. ANBL1531 presenta aspectos únicos que son especialmente adecuados para cumplir con los objetivos de investigación sobre neuroblastoma y radiofármacos, que son fármacos que son captados preferentemente por las células tumorales y las exponen a la radiación. ANBL1531 es el ensayo aleatorizado de fase 3 actual de América del Norte para niños con neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado. Es el ensayo clínico más grande jamás realizado de 131I-MIBG. Este ensayo acumulará 774 pacientes con neuroblastoma de alto riesgo durante 5,1 años, seguidos de 3 años de seguimiento para los resultados clínicos. Los pacientes son elegibles para ANBL1531 si tienen entre 1 y 30 años de edad; y tienen un neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado sin tratamiento previo. Si el tumor del paciente capta MIBG, el paciente se aleatoriza a la terapia estándar COG (Brazo A) oa la terapia estándar COG con la adición del radiofármaco 131I-MIBG (Brazo B); la parte aleatoria del estudio se compone de 500 de los sujetos en el estudio. Como la única diferencia entre el Grupo A y el Grupo B es la recepción de 131I-MIBG, los investigadores podrán aislar los efectos de la terapia con 131I-MIBG en los criterios de valoración clínicos y en biomarcadores clave. Los criterios de valoración documentados y recopilados por el estudio no solo son relevantes para el control del tumor y la supervivencia del paciente, sino también para la calidad de vida clave y las características de toxicidad tardía, como toxicidad tiroidea, deterioro del crecimiento, deterioro del desarrollo puberal y segundas neoplasias malignas. Además, este estudio es particularmente conmovedor para los objetivos del Centro ROBIN porque ha incorporado una gran variedad de muestras biológicas y estudios de imágenes para aprender tanto como sea posible sobre cómo los radiofármacos curan tumores pero también causan efectos secundarios no deseados. Incluye la recolección de muestras de tumores en el momento del diagnóstico antes de cualquier terapia y después de la terapia con 131I-MIBG en el momento de la cirugía. La sangre se recolecta en múltiples puntos de tiempo para una gran cantidad de estudios, incluidas muestras pareadas obtenidas justo antes de la terapia con 131I-MIBG y nuevamente 72 horas después, en formatos adecuados para medir los niveles de expresión de genes y varias moléculas de ARN.

En resumen, el MCT se enfoca en una pequeña cantidad de sujetos (p. ej., 18 a 23 sujetos para DMG y 24 sujetos para neuroblastoma), tratados con radioterapia estándar (radioterapia de haz externo para DMG y el radiofármaco 131IMIBG para neuroblastoma). ). El MCT está configurado para aislar los efectos de la radiación, incorpora muestreo longitudinal (línea de base, durante el tratamiento, posterior al tratamiento) e incorpora enfoques tanto invasivos como no invasivos, como biopsias de tumores, imágenes, muestras de sangre y LCR, dosimetría (precisión medición anatómica de la dosis de radiación). También se monitorean los resultados informados por los pacientes y otras medidas de calidad de vida. Como característica clave, debido a que los sujetos se seleccionan de ensayos con un número sustancialmente mayor de participantes (p. ej., N = 60-216 para PNOC023 y N = 500 para ANBL1531), los hallazgos de los estudios ROBIN propuestos se pueden validar fácilmente usando datos y muestras biológicas de sujetos adicionales que participan en estos ensayos.