MCT pro Harvard/UCSF ROBIN Center

MCT je rozhodující pro testování ústřední hypotézy Harvard/UCSF ROBIN a dosažení hlavních cílů centra. Tato hypotéza se soustředí na nedávná pozorování, že buňky v jednom nádoru vykazují obrovskou variabilitu z vývojové a biologické perspektivy. To je v kontrastu s tím, jak radiační onkologové obvykle přistupují k jednotlivým nádorům, když plánují průběh radioterapie: obecně je celý nádor zacílen jednotnou dávkou záření, i když se snahou udržet dávky do sousedních normálních tkání co nejnižší. Harvard/UCSF ROBIN Center navrhuje otestovat hypotézu, že tato výrazná variabilita v rámci daného nádoru – jak ve skutečných nádorových buňkách, tak v normálních buňkách a prvcích mikroprostředí – se odráží také na úrovni biologických odpovědí na záření. Nové technologie, které umožňují hluboké molekulární analýzy jednotlivých buněk v jednotlivých nádorech, budou poprvé aplikovány specificky na molekulární základy buněčných odpovědí na záření.

Vyšetřovatelé se rozhodli zaměřit se na dětské rakoviny právě proto, že iterativní, hluboký přístup ROBIN umožňuje ROBIN zaměřený na děti transformovat radiační biologii ve prospěch dospělých i dětských pacientů. Zejména dětské rakoviny mají jednodušší genetickou krajinu, která minimalizuje potenciálně matoucí mutace cestujících, ke kterým dochází s věkem. V souladu s tím biovzorky a multiškálové analýzy dětských rakovin pravděpodobně poskytnou hlubší pohled na kauzální biologické mechanismy radiační reakce. Historická validace tohoto přístupu spočívá v mnoha onkogenních faktorech a supresorech nádorů, které byly poprvé identifikovány u dětských rakovin, aby se pak ukázaly jako široce relevantní pro rakovinu dospělých.

Dětské rakoviny, které studuje Harvard/UCSF ROBIN, jsou dva nejčastější solidní nádory u dětí – gliom (konkrétně difuzní gliom střední linie, typ primárního mozkového nádoru) a neuroblastom (nádor periferního nervového systému). MCT bude centralizovat všechny biologické vzorky a zdroje dat pro Harvard/UCSF ROBIN Center využitím dvou mezinárodních konsorciálních studií těchto dětských nádorů. Kromě svého zaměření na dětské malignity, které jsou odpovědné za neúměrné ztracené osobo-roky, Harvard/UCSF ROBIN podtrhuje zahrnutí dvou klíčových modalit záření (tj. záření z vnějšího svazku a radiofarmaka). MCT bude řídit regulační aspekty všech biovzorků a sběru dat, včetně protokolů na místě pro sběr chráněných zdravotních informací (PHI) a biovzorků v institucionálních biorepozitářích.

Jedna kohorta se skládá z 18–23 subjektů z Pacifického pediatrického neuroonkologického konsorcia PNOC023: Otevřená studie fáze 1 a cílové validace ONC206 u dětí a mladých dospělých s nově diagnostikovaným nebo rekurentním difuzním gliomem střední čáry (DMG) a jiným rekurentním primárním maligním Nádory mozku (NCT04732065). Vzorky krve budou odebrány od všech subjektů před, během a po RT. Vzorky mozkomíšního moku (CSF) budou odebrány všem subjektům před a po RT. Vzorky nádoru budou získány od všech subjektů před RT a poté v době pitvy, která se u tohoto rovnoměrně smrtelného onemocnění vyskytuje znepokojivě brzy. Tato studie je vysoce inovativní v tom, že shromažďuje nádorová tkáň a molekulární data o každém zapsaném pacientovi, stejně jako longitudinálně odebrané CSF, krev, zobrazení MRI a řadu ověřených výsledků měření kvality života, které jsou tak zásadní pro pohodu pacienta. pacientů a jejich rodin. Jedná se o jednu z prvních klinických studií pro DMG, která integruje sbírku tak velkého množství typů vzorků a molekulárních dat, což z ní činí ideální rodičovskou studii pro MCT za účelem podpory výzkumu výzkumníků v oblasti reakce nádorů a normálních tkání na záření. . Odběr vzorků nádorů po RT bude zásadní pro studie párových vzorků před a po léčbě. Bohužel vzhledem k závažnosti onemocnění většina pacientů umírá v krátkém intervalu v důsledku progrese onemocnění. Rovnoměrná mortalita spolu s krátkou dobou od diagnózy do smrti umožňuje, aby vzorky posmrtných nádorů sloužily jako náhrada za tkáň po léčbě. Vzorky posmrtných nádorů lze spárovat s tkáněmi pro diagnostickou biopsii a vytvořit tak párové sady vzorků – bezprecedentní výzkumný nástroj pro DMG, které nejsou nikdy resekovány a historicky ani nebiopsiovány. Vzorky posmrtných nádorů budou odebírány podle zavedeného protokolu s podporou nadace Gift of a Child Foundation.

Druhá kohorta v rámci MCT podobně podporuje dosažení zastřešujícího cíle ROBIN, kterým je definování biologických základů účinků záření na nádory a normální tkáně. Pro neuroblastom tým identifikoval Children's Oncology Group (COG) ANBL1531 (NCT03126916), studii fáze 3 obsahující 131I-MIBG nebo krizotinib přidaný k intenzivní terapii pro děti s nově diagnostikovaným vysoce rizikovým neuroblastomem. ANBL1531 se vyznačuje unikátními aspekty, které jsou vhodné zejména pro naplnění cílů výzkumu neuroblastomu a radiofarmak, což jsou léky, které jsou přednostně přijímány nádorovými buňkami a vystavovány radiaci. ANBL1531 je současná severoamerická randomizovaná studie fáze 3 pro děti s nově diagnostikovaným vysoce rizikovým neuroblastomem. Je to největší klinická studie 131I-MIBG, která kdy byla provedena. Tato studie zahrne 774 pacientů s vysoce rizikovým neuroblastomem po dobu 5,1 let, po kterých bude následovat 3 roky sledování pro klinické výsledky. Pacienti jsou způsobilí pro ANBL1531, pokud jsou ve věku 1-30 let; a mají nově diagnostikovaný vysoce rizikový neuroblastom bez předchozí léčby. Pokud nádor pacienta vychytá MIBG, je pacient randomizován buď ke standardní terapii COG (skupina A), nebo ke standardní terapii COG s přidáním radiofarmaka 131I-MIBG (skupina B); randomizovaná část studie se skládá z 500 subjektů ve studii. Protože jediným rozdílem mezi ramenem A a ramenem B je příjem 131I-MIBG, výzkumníci budou schopni izolovat účinky terapie 131I-MIBG na klinické koncové body a na klíčové biomarkery. Koncové body zdokumentované a shromážděné studií nejsou relevantní pouze pro kontrolu nádoru a přežití pacientů, ale také pro klíčové rysy kvality života a pozdní toxicity, jako je toxicita štítné žlázy, narušený růst, zhoršený pubertální vývoj a druhé malignity. Kromě toho je tato studie zvláště palčivá pro cíle ROBIN Center, protože do ní vložila bohatou škálu biovzorků a zobrazovacích studií, aby se dozvěděla co nejvíce o tom, jak radiofarmaka léčí nádory, ale také způsobují nežádoucí vedlejší účinky. Zahrnuje odběr vzorků nádorů při diagnóze před jakoukoli terapií a po terapii 131I-MIBG v době operace. Krev se odebírá v různých časových bodech pro řadu studií, včetně párových vzorků získaných těsně před terapií 131I-MIBG a znovu 72 hodin po, ve formátech vhodných pro měření hladin exprese genů a různých molekul RNA.

Souhrnně řečeno, MCT se zaměřuje na malý počet subjektů (např. 18–23 subjektů pro DMG a 24 subjektů pro neuroblastom), léčených radiační terapií standardní péče (radiační terapie externím paprskem pro DMG a radiofarmakum 131IMIBG pro neuroblastom ). MCT je nakonfigurován tak, aby izoloval účinky záření, zahrnuje longitudinální odběr vzorků (základní, při léčbě, po léčbě) a zahrnuje invazivní i neinvazivní přístupy, jako jsou biopsie nádoru, zobrazování, odběr krve a CSF, dozimetrie (přesná anatomické měření dávky záření). Monitorují se také výsledky hlášené pacienty a další měření kvality života. Jako klíčový rys, protože subjekty jsou vybírány ze studií s podstatně vyšším počtem účastníků (např. N = 60-216 pro PNOC023 a N = 500 pro ANBL1531), lze zjištění z navrhovaných studií ROBIN snadno ověřit pomocí dat a biovzorky od dalších subjektů účastnících se těchto studií.