膵管腺癌および難治性非小細胞肺癌患者におけるKRASワクチンによる抗CD38抗体および抗PD-1抗体 (DARANIVOVAX)

包含基準:

1. 年齢 18 歳以上
2. 最前線の抗PD-1/PD-L1含有療法で進行中の進行性NSCLC患者（腫瘍進行が急速な患者は除外される）、および以前の1回の治療に失敗したPDAC患者。
3. irRECIST 基準で定義された測定可能な疾患 (セクション 7 を参照) 注: 以前に放射線照射を受けた領域の腫瘍病変は、測定可能な疾患とはみなされません。身体検査のみで判断できる病気は対象外です。
4. コドン 12 (12A、C、D、R、S、V) または 13 (13D) のいずれかに変異 KRAS 状態を持つすべての患者が含まれます。 KRASとLKB1のステータスが決定されます。 KRAS G12C 変異 NSCLC 患者の場合、G12C 標的療法による事前の治療が許可されます。標的療法の最後の投与から1週間の休薬期間が認められる。
5. EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14、RET、ERBB2 (HER2) などの既知の実用的なドライバー変化、および同時発生する KRAS 変異を持つ患者は、ケースバイケースで検討され、患者は経験している必要があります。適切な第一選択の標的療法および指示に応じた抗 PD-1/PD-L1 による進行。

6. 前治療:

   • NSCLC の場合: 抗 PD1/PD-L1 を含む療法。最後の治療投与から 4 週間の休薬期間が認められます。
   • PDAC の場合: 以前に 1 回の治療に失敗した患者。
7. 書面によるインフォームドコンセントを提供します。
8. フォローアップのために登録施設に戻る意思がある（研究のアクティブモニタリング段階中）。
9. 自力で、または支援を受けてアンケートに回答できる能力。
10. 相関研究のために必須の血液検体を提供する意欲。
11. 相関研究のために必須の組織標本を提供する意欲。
12. ECOG パフォーマンス ステータス (PS) 0、1、または 2。

13. 登録前 14 日以内に取得された以下の検査値:

    • ヘモグロビン ≥9.0 g/dL

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/mm3
    • 血小板数 ≥100,000/mm3
    • 総ビリルビン ≤1.5 x ULN (正常の上限)
    • ALTおよびAST ≤3 x ULN (肝臓病変のある患者の場合は≤ 5 x ULN)
    • PT (プロトロンビン時間)/INR/aPTT (活性化部分トロンボプラスチン時間) ≤1.5 x ULN または、患者が抗凝固療法を受けており、INR または aPTT が治療の目標範囲内にある場合
    • Cockcroft-Gault 式を使用して計算されたクレアチニン クリアランス (CrCl) ≥20 mL/min
14. 妊娠の可能性のある人のみを対象に、登録の7日前以内に行われた妊娠検査が陰性であること。

除外基準:

1. この研究には、発育中の胎児および新生児に対する遺伝毒性、変異原性、催奇形性の影響が不明な治験薬が含まれるため、以下のいずれか:

   • 妊娠中の人

   • 介護者
   • 妊娠の可能性があるが、適切な避妊をしたくない人

2. 以下の以前の治療のいずれか：

   • ダラツムマブまたはその他の抗CD38療法

   • 登録の3週間以内の手術
   • 登録前4週間以内の化学療法
   • NSCLCの場合: 抗PD-1/PD-L1療法 登録前4週間以内。 PDAC の場合: 抗 PD-1、抗 PD-L1、または抗 CTLA-4 抗体、または T 細胞の共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療。
   • -最初の治験治療前14日以内の局所放射線療法。ただし、測定可能な髄外形質細胞腫に対する症状管理のための緩和放射線療法は除く。 参加者は、最初の研究治療前に放射線関連毒性から回復していなければなりません（つまり、グレード≤1またはベースライン）。
   • -最初の治験治療前の2週間以内に、治験対象の疾患を治療するための補助薬剤（ハーブサプリメントや伝統的な漢方薬など）による治療。 このような薬物療法は、支持療法として使用される場合に許可されます。
   • 最初の治験治療から30日以内に生/弱毒ワクチンによる治療。
3. 併存する全身性疾患または他の重篤な併発疾患。治験責任医師の判断により、患者がこの研究に参加するのは不適切である、または処方されたレジメンの安全性および毒性の適切な評価を著しく妨げる可能性がある。

4. 制御不能な併発疾患には以下が含まれますが、これらに限定されません。

   • 進行中の感染または活動性の感染

   • 症候性CHF（維持療法で適切にコントロールされていない、または心不全のため過去4週間に入院したクラスII以上）

   • 不安定狭心症

   • 心不整脈

   • または、研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。
5. 原発性新生物の治療とみなされる他の治験薬の投与を受ける。
6. その他の進行中の悪性腫瘍 登録前5年以内。 例外: 皮膚の扁平上皮癌および基底細胞癌、子宮頸部または乳房の上皮内癌、または治験依頼者の医療モニターの同意を得て治験責任医師の意見で再発のリスクが最小限で治癒したとみなされるその他の非浸潤性病変3年以内。
7. -6か月以内の心筋梗塞の病歴、または命を脅かす心室不整脈に対する継続的な維持療法の使用を必要とするCHF（維持療法で適切に管理されていない、または過去4週間以内に心不全で入院したクラスII以上）。

8. 既知の原発性CNS悪性腫瘍または症候性CNS転移を有する患者は、以下の例外を除いて除外されます。

   • 無症候性の未治療の中枢神経系疾患患者は、以下の基準をすべて満たす場合に登録できます。

     o CNS 以外の評価可能または測定可能な疾患

     o 脳幹、中脳、橋、延髄、小脳、または視器官 (視神経および視交叉) の 10 mm 以内に転移がないこと。

     • 頭蓋内出血や脊髄出血の既往がないこと
     • CNS疾患に対するデキサメタゾンの継続的な必要性はありません。安定した用量の抗けいれん薬を服用している患者は許可されます。
     • 登録前28日以内に脳神経外科切除または脳生検を受けていないこと

   • 無症候性の治療を受けたCNS転移を有する患者は、上記のすべての基準に加えて以下が満たされる場合に登録できます。

     • CNSを対象とした治療の完了時に改善がX線写真で実証され、CNSを対象とした治療の完了とスクリーニングX線写真研究の間に中間的な進行の証拠がない
     • 定位放射線または全脳放射線を行っていない 登録前28日以内
     • スクリーニング CNS X 線検査 放射線療法終了から 4 週間以上、コルチコステロイド中止から 2 週間以上
9. ａ． -キメラ抗体、ヒト化抗体、融合タンパク質、またはワクチンに対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、またはその他の過敏反応の病歴。

9. b. 研究期間中に黄熱病または他の生（弱毒化）ワクチンを受ける計画のある患者。

9.c. 出血性疾患の病歴または現在の証拠がある患者、すなわち登録前28日以内にCTCAEグレード2以上の出血/出血事象がある患者。

9.d. -生理学的用量を超えるステロイドを投与されている患者、または登録前6週間以内にそのようなステロイドを使用している患者。

9. e.活動性ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重大な肝疾患。肝硬変;脂肪肝。そして遺伝性肝疾患。

9. f. 自己免疫疾患の病歴またはリスク（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、自己免疫を含むがこれらに限定されない）甲状腺疾患、血管炎、糸球体腎炎。 注: 自己免疫性甲状腺機能低下症の病歴があり、安定用量の甲状腺補充ホルモンを投与されている患者が対象となります。 安定したインスリン療法を受けており、コントロールされている 1 型糖尿病 (T1DM) 患者が対象となります。 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う白斑の慢性単純苔癬の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件を満たす場合に限り許可されます。

o 乾癬患者は、目の症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受けなければなりません

• 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります (BSA)
• 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所ステロイドのみを必要とします（例、ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、二プロピオン酸アクロメタゾン 0.05%）。

• 過去 12 か月以内に基礎疾患の急性増悪がないこと（ソラレンと紫外線 A 線照射 [PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、高効力または経口ステロイドを必要としない）。

  9. g. -特発性肺線維症、肺炎（薬剤誘発性を含む）、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎など）の病歴、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠。 注: 放射線分野における放射線肺炎の病歴 (線維症) は許可されます。

  9時間。 登録前4週間以内のグレード2以上のあらゆる感​​染症。これには、感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎による入院が含まれますが、これらに限定されません。

  9. i.グレード2以上の末梢神経障害の病歴。

  10. 被験者はHIV血清陽性である。 B 型肝炎の血清陽性 (HBs 抗原の陽性検査によって定義される)。 感染が回復した被験者（すなわち、HBs抗原陰性であるが、抗HBcおよび/または抗HBs陽性である被験者）は、HBV DNAレベルのRT-PCR測定を使用してスクリーニングされなければなりません。 PCR陽性者は対象外となります。 例外：HBVワクチン接種を示唆する血清学的所見（唯一の血清学的マーカーとしての抗HBs陽性）および以前のHBVワクチン接種歴が既知の被験者は、PCRによるHBV DNA検査を受ける必要はない。 C型肝炎の血清陽性（抗ウイルス療法完了後少なくとも12週間後の無ウイルス血症として定義されるSVR設定を除く）。

  11. FEV1 が予測正常値の 50% 未満の COPD。 COPDの疑いのある参加者にはFEV1検査が必要であり、FEV1が予測された正常値の50％未満の場合は参加者を除外する必要があることに注意してください。

  12. 過去 2 年以内の中等度または重度の持続性喘息、またはいずれかの分類のコントロールされていない喘息。 現在、間欠性喘息をコントロールしている、または軽度の持続性喘息をコントロールしている参加者も参加できることに注意してください。

  13. 強制的に拘禁されている囚人または対象者。