Anti-CD38-antikropp med KRAS-vaccin och anti-PD-1-antikropp hos patienter med bukspottkörtelkanaladenokarcinom och refraktär icke-småcellig lungcancer (DARANIVOVAX)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år
2. Patienter med avancerad NSCLC, som fortskrider med behandling som innehåller anti-PD-1/PD-L1 i frontlinjen (patienter med snabb tumörprogression kommer att uteslutas) och PDAC-patienter som misslyckats med en tidigare behandling.
3. Mätbar sjukdom enligt definition av irRECIST-kriterier (se avsnitt 7) OBS: Tumörskador i ett tidigare bestrålat område anses inte vara mätbar sjukdom; Sjukdom som är mätbar endast genom fysisk undersökning är inte berättigad.
4. Alla patienter med mutant KRAS-status i antingen kodon 12 (12A, C, D, R, S, V) eller 13 (13D) kommer att inkluderas. Status för KRAS och LKB1 kommer att fastställas. För patienter med KRAS G12C-muterad NSCLC kommer tidigare behandling med G12C-inriktad terapi att tillåtas; en uttvättningsperiod på 1 vecka från den senaste administreringen av riktad terapi skulle tillåtas.
5. Patienter med kända handlingsbara förarförändringar som EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) och samtidiga KRAS-mutationer kommer att granskas från fall till fall och patienter måste ha erfarenhet av progression på lämplig första linjens riktad terapi och anti-PD-1/PD-L1 enligt indikation.

6. Tidigare behandling:

   • För NSCLC: Anti-PD1/PD-L1-innehållande terapi; en uttvättningsperiod på 4 veckor från den senaste administreringen av behandlingen skulle tillåtas.
   • För PDAC: Patienter som misslyckats med en tidigare behandling.
7. Ge skriftligt informerat samtycke.
8. Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien).
9. Förmåga att fylla i frågeformulär på egen hand eller med hjälp.
10. Villighet att tillhandahålla obligatoriska blodprover för korrelativ forskning.
11. Vilja att tillhandahålla obligatoriska vävnadsprover för korrelativ forskning.
12. ECOG Performance Status (PS) 0, 1 eller 2.

13. Följande laboratorievärden erhållna ≤14 dagar före registrering:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm3
    • Trombocytantal ≥100 000/mm3
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (övre normalgräns)
    • ALAT och ASAT ≤3 x ULN (≤5 x ULN för patienter med leverpåverkan)
    • PT (protrombintid)/INR/aPTT (aktiverad partiell tromboplastintid) ≤1,5 ​​x ULN ELLER om patienten får antikoagulantbehandling och INR eller aPTT ligger inom målområdet för behandlingen
    • Beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥20 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln
14. Negativt graviditetstest utfört ≤7 dagar före registrering, endast för personer i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

1. Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda under utveckling är okända:

   • Gravida personer

   • Vårdande personer
   • Personer i fertil ålder som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel

2. Någon av följande tidigare terapier:

   • Daratumumab eller andra anti-CD38-terapier

   • Operation ≤3 veckor före registrering
   • Kemoterapi ≤4 veckor före registrering
   • För NSCLC: anti-PD-1/PD-L1-terapi ≤4 veckor före registrering; för PDAC: Tidigare behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-CTLA-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar.
   • Fokal strålbehandling inom 14 dagar före första studiebehandlingen med undantag för palliativ strålbehandling för symptomatisk behandling men inte på mätbart extramedullärt plasmacytom. Deltagarna måste ha återhämtat sig (dvs. grad ≤1 eller vid baslinjen) från strålningsrelaterade toxiciteter före den första studiebehandlingen.
   • Behandling med kompletterande mediciner (t.ex. naturläkemedel eller traditionella kinesiska mediciner) för att behandla sjukdomen som studeras inom <2 veckor före första studiebehandlingen. Sådana läkemedel är tillåtna om de används som stödjande vård.
   • Behandling med något levande/försvagat vaccin inom 30 dagar efter första studiebehandlingen.
3. Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar, som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.

4. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

   • Pågående eller aktiv infektion

   • Symtomatisk CHF (klass II och högre som inte är korrekt kontrollerade med underhållsbehandling eller som har varit inlagda på sjukhus under de senaste 4 veckorna för hjärtsvikt)

   • Instabil angina pectoris

   • Hjärtarytmi

   • Eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
5. Får något annat undersökningsmedel, som skulle betraktas som en behandling för den primära neoplasmen.
6. Annan aktiv malignitet ≤5 år före registrering. UNDANTAG: Skivepitel- och basalcellscancer i huden, karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet eller andra icke-invasiva lesioner som enligt utredarens uppfattning, i samråd med sponsorns medicinska monitor, anses botade med minimal risk för återfall. inom 3 år.
7. Anamnes på hjärtinfarkt ≤6 månader, eller CHF (klass II och högre som inte kontrolleras ordentligt med underhållsbehandling eller som har varit inlagda på sjukhus under de senaste 4 veckorna för hjärtsvikt) som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier.

8. Patienter med känd primär CNS-malignitet eller symtomatiska CNS-metastaser är uteslutna, med följande undantag:

   • Patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

     o Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS

     o Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm från den optiska apparaten (synnerver och chiasm)

     • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
     • Inget pågående krav på dexametason för CNS-sjukdom; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna.
     • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi ≤28 dagar före registrering

   • Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

     • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
     • Ingen stereotaktisk strålning eller helhjärnstrålning ≤28 dagar före registrering
     • Screening CNS-röntgenstudie ≥4 veckor efter avslutad strålbehandling och ≥2 veckor från utsättande av kortikosteroider
9. a. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner eller vacciner.

9. b. Patienter som planerar att få gula febern eller andra levande (försvagade) vacciner under studiens gång.

9. c. Patienter som har en historia eller aktuella tecken på blödningsstörning, d.v.s. någon blödning/blödningshändelse av CTCAE Grade ≥2, ≤28 dagar före registrering.

9. d. Patienter på suprafysiologiska doser av steroider eller användning av sådana ≤ 6 veckor före registrering.

9. e. Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom.

9. f. Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barré syndrom, autoimmun syndrom, multipel sjukdom sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit. Obs: Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus (T1DM) på en stabil insulinregim är berättigade. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

o Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer

• Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %)

• Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; hög potens eller orala steroider).

  9. g. Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Obs: Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten.

  9. h. Alla infektioner > Grad 2 ≤4 veckor före registrering, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.

  9. i. Historik med perifer neuropati ≥Grad 2.

  10. Försökspersonen är seropositiv för HIV. Seropositiv för hepatit B (definierad av ett positivt test för HBsAg). Patienter med löst infektion (dvs försökspersoner som är HBsAg-negativa men positiva för anti-HBc och/eller anti-HBs) måste screenas med RT-PCR-mätning av HBV-DNA-nivåer. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. UNDANTAG: Försökspersoner med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den enda serologiska markören) OCH en känd historia av tidigare HBV-vaccination behöver inte testas för HBV-DNA med PCR. Seropositiv för hepatit C (förutom vid en SVR, definierad som aviremi minst 12 veckor efter avslutad antiviral behandling).

  11. KOL med ett FEV1 < 50 % av förväntat normalvärde. Observera att FEV1-testning krävs för deltagare som misstänks ha KOL och deltagare måste uteslutas om FEV1 är < 50 % av förväntad normal.

  12. Måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren, eller okontrollerad astma av någon klass. Observera att deltagare som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild persistent astma får delta.

  13. Fångar eller försökspersoner som är tvångsfrihetsberövade.