Anticorpo anti-CD38 com vacina KRAS e anticorpo anti-PD-1 em indivíduos com adenocarcinoma ductal pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas refratário (DARANIVOVAX)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos
2. Pacientes com NSCLC avançado, progredindo com terapia contendo anti-PD-1/PD-L1 de linha de frente (pacientes com rápida progressão tumoral serão excluídos) e pacientes com PDAC que falharam em um tratamento anterior.
3. Doença mensurável conforme definido pelos critérios irRECIST (Ver Secção 7) NOTA: Lesões tumorais numa área previamente irradiada não são consideradas doenças mensuráveis; Doença mensurável apenas por exame físico não é elegível.
4. Todos os pacientes com status KRAS mutante no códon 12 (12A, C, D, R, S, V) ou 13 (13D) serão incluídos. O status do KRAS e do LKB1 será determinado. Para pacientes com NSCLC com mutação KRAS G12C, o tratamento prévio com terapia direcionada a G12C será permitido; seria permitido um período de eliminação de 1 semana a partir da última administração da terapia direcionada.
5. Pacientes com alterações de driver acionáveis ​​conhecidas, como EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) e mutações simultâneas de KRAS serão revisados ​​caso a caso e os pacientes devem ter experimentado progressão na terapia direcionada de primeira linha apropriada e anti-PD-1/PD-L1 conforme indicado.

6. Tratamento prévio:

   • Para NSCLC: terapia contendo anti-PD1/PD-L1; seria permitido um período de eliminação de 4 semanas a partir da última administração da terapia.
   • Para PDAC: Pacientes que falharam em um tratamento anterior.
7. Forneça consentimento informado por escrito.
8. Disposto a retornar à instituição inscrita para acompanhamento (durante a Fase de Monitoramento Ativo do estudo).
9. Capacidade de preencher questionário(s) sozinho(s) ou com assistência.
10. Disponibilidade para fornecer amostras de sangue obrigatórias para pesquisas correlativas.
11. Disponibilidade para fornecer amostras de tecido obrigatórias para pesquisas correlativas.
12. Status de desempenho ECOG (PS) 0, 1 ou 2.

13. Os seguintes valores laboratoriais obtidos ≤14 dias antes do registro:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1500/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (limite superior do normal)
    • ALT e AST ≤3 x LSN (≤5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático)
    • PT (tempo de protrombina)/INR/aPTT (tempo de tromboplastina parcial ativada) ≤1,5 ​​x LSN OU se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante e o INR ou aPTT estiver dentro da faixa alvo da terapia
    • Depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥20 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
14. Teste de gravidez negativo feito ≤7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

   • Pessoas grávidas

   • Pessoas que amamentam
   • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados

2. Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

   • Daratumumabe ou outras terapias anti-CD38

   • Cirurgia ≤3 semanas antes da inscrição
   • Quimioterapia ≤4 semanas antes do registro
   • Para NSCLC: terapia anti-PD-1/PD-L1 ≤4 semanas antes do registro; para PDAC: Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
   • Radioterapia focal nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo, com exceção da radioterapia paliativa para tratamento sintomático, mas não em plasmocitoma extramedular mensurável. Os participantes devem ter se recuperado (ou seja, Grau ≤1 ou no início do estudo) das toxicidades relacionadas à radiação antes do primeiro tratamento do estudo.
   • Tratamento com medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de <2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo. Esses medicamentos são permitidos se forem usados ​​como tratamento de suporte.
   • Tratamento com qualquer vacina viva/atenuada dentro de 30 dias após o primeiro tratamento do estudo.
3. Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves, que, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada de segurança e toxicidade dos regimes prescritos.

4. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a:

   • Infecção contínua ou ativa

   • ICC sintomática (classe II e superior que não está adequadamente controlada com terapia de manutenção ou que foi hospitalizada nas últimas 4 semanas por insuficiência cardíaca)

   • Angina de peito instável

   • Arritmia cardíaca

   • Ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
5. Receber qualquer outro agente em investigação, que seria considerado tratamento para a neoplasia primária.
6. Outras malignidades ativas ≤5 anos antes do registro. EXCEÇÕES: Carcinomas escamosos e basocelulares da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, ou outras lesões não invasivas que, na opinião do investigador, com a concordância do monitor médico do patrocinador, sejam consideradas curadas com risco mínimo de recorrência dentro de 3 anos.
7. História de infarto do miocárdio ≤6 meses ou ICC (classe II e superior que não são adequadamente controladas com terapia de manutenção ou que foram hospitalizados nas últimas 4 semanas por insuficiência cardíaca) exigindo uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares potencialmente fatais.

8. Pacientes com malignidade primária conhecida do SNC ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos, com as seguintes exceções:

   • Pacientes com doença assintomática do SNC não tratada podem ser inscritos, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

     o Doença avaliável ou mensurável fora do SNC

     o Sem metástases no tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)

     • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular
     • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doenças do SNC; pacientes com uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos.
     • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral ≤28 dias antes do registro

   • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como o seguinte:

     • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
     • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação em todo o cérebro ≤28 dias antes do registro
     • Estudo radiográfico de triagem do SNC ≥ 4 semanas após o término da radioterapia e ≥ 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
9. a. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão ou vacinas.

9. b. Pacientes com plano de receber febre amarela ou outras vacinas vivas (atenuadas) durante o estudo.

9. c. Pacientes que têm histórico ou evidência atual de distúrbio hemorrágico, ou seja, qualquer evento hemorrágico/hemorrágico de Grau CTCAE ≥2, ≤28 dias antes do registro.

9. d. Pacientes em doses suprafisiológicas de esteróides ou uso deles ≤ 6 semanas antes do registro.

9. e. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária.

9. f. História ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune doença da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite. Nota: Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune em dose estável de hormônio de reposição tireoidiano são elegíveis. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado (DM1) em regime de insulina estável são elegíveis. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos, desde que atendam às seguintes condições:

o Pacientes com psoríase devem realizar um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares

• A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%)

• Nenhuma exacerbação aguda da condição subjacente nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais; alta potência ou esteróides orais).

  9.g. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por medicamentos), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax. Nota: História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

  9h. Qualquer infecção > Grau 2 ≤4 semanas antes do registro, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.

  9. eu. História de neuropatia periférica ≥Grau 2.

  10. O sujeito é soropositivo para HIV. Soropositivo para hepatite B (definido por teste positivo para HBsAg). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anti-HBc e/ou anti-HBs) devem ser examinados usando medição RT-PCR dos níveis de DNA do HBV. Aqueles que forem PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Indivíduos com resultados sorológicos sugestivos de vacinação contra HBV (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra HBV, não precisam ser testados para DNA de HBV por PCR. Soropositivo para hepatite C (exceto no contexto de RVS, definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).

  11. DPOC com VEF1 <50% do normal previsto. Observe que o teste de VEF1 é necessário para participantes com suspeita de DPOC e os participantes devem ser excluídos se o VEF1 for <50% do normal previsto.

  12. Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos, ou asma não controlada de qualquer classificação. Observe que os participantes que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar.

  13. Presos ou sujeitos em detenção compulsória.