Protilátka anti-CD38 s vakcínou KRAS a protilátka anti-PD-1 u subjektů s duktálním adenokarcinomem pankreatu a refrakterním nemalobuněčným karcinomem plic (DARANIVOVAX)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let
2. Pacienti s pokročilým NSCLC, progredující na přední linii léčby obsahující anti-PD-1/PD-L1 (pacient s rychlou progresí nádoru bude vyloučen) a pacienti s PDAC, u kterých selhala jedna předchozí léčba.
3. Měřitelné onemocnění definované kritérii irRECIST (viz část 7) ​​POZNÁMKA: Nádorové léze v dříve ozářené oblasti se nepovažují za měřitelné onemocnění; Nemoc, která je měřitelná pouze fyzikálním vyšetřením, není způsobilá.
4. Budou zahrnuti všichni pacienti s mutantním stavem KRAS buď v kodonu 12 (12A, C, D, R, S, V) nebo 13 (13D). Stav KRAS a LKB1 bude určen. U pacientů s KRAS G12C-mutovaným NSCLC bude povolena předchozí léčba cílenou terapií G12C; bylo by povoleno vymývací období 1 týden od posledního podání cílené terapie.
5. Pacienti se známými funkčními změnami ovladače, jako jsou EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) a souběžnými mutacemi KRAS, budou přezkoumáni případ od případu a pacienti musí mít zkušenost progresi na vhodné cílené terapii první linie a anti-PD-1/PD-L1, jak je indikováno.

6. Předchozí ošetření:

   • Pro NSCLC: terapie obsahující anti-PD1/PD-L1; byla by povolena vymývací doba 4 týdny od posledního podání terapie.
   • Pro PDAC: Pacienti, u kterých selhala jedna předchozí léčba.
7. Poskytněte písemný informovaný souhlas.
8. Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během fáze aktivního monitorování studie).
9. Schopnost vyplnit dotazník(y) samostatně nebo s pomocí.
10. Ochota poskytnout povinné krevní vzorky pro korelativní výzkum.
11. Ochota poskytnout povinné vzorky tkání pro korelativní výzkum.
12. Stav výkonu ECOG (PS) 0, 1 nebo 2.

13. Následující laboratorní hodnoty získané ≤ 14 dní před registrací:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3
    • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy)
    • ALT a AST ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN u pacientů s postižením jater)
    • PT (protrombinový čas)/INR/aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) ≤1,5 ​​x ULN NEBO pokud pacient dostává antikoagulační léčbu a INR nebo aPTT je v cílovém rozmezí léčby
    • Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥20 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
14. Negativní těhotenský test provedený ≤7 dní před registrací, pouze pro osoby ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

1. Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

   • Těhotné osoby

   • Ošetřující osoby
   • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci

2. Jakákoli z následujících předchozích terapií:

   • Daratumumab nebo jiné anti-CD38 terapie

   • Operace ≤ 3 týdny před registrací
   • Chemoterapie ≤ 4 týdny před registrací
   • Pro NSCLC: anti-PD-1/PD-L1 terapie ≤4 týdny před registrací; pro PDAC: Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
   • Fokální radiační terapie během 14 dnů před první léčbou ve studii s výjimkou paliativní radioterapie pro symptomatickou léčbu, ale ne u měřitelného extramedulárního plazmocytomu. Účastníci se musí zotavit (tj. stupeň ≤1 nebo na začátku) z toxicit souvisejících s radiací před první léčbou ve studii.
   • Léčba doplňkovými léky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) k léčbě studovaného onemocnění během < 2 týdnů před první léčbou ve studii. Takové léky jsou povoleny, pokud se používají jako podpůrná péče.
   • Léčba jakoukoli živou/oslabenou vakcínou do 30 dnů od první studijní léčby.
3. Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.

4. Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   • Probíhající nebo aktivní infekce

   • Symptomatické CHF (třída II a vyšší, které nejsou řádně kontrolovány udržovací léčbou nebo které byly v posledních 4 týdnech hospitalizovány pro srdeční selhání)

   • Nestabilní angina pectoris

   • Srdeční arytmie

   • Nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
5. Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru.
6. Jiná aktivní malignita ≤ 5 let před registrací. VÝJIMKY: Spinocelulární a bazocelulární karcinomy kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo jiné neinvazivní léze, které jsou podle názoru zkoušejícího se souhlasem lékaře zadavatele považovány za vyléčené s minimálním rizikem recidivy do 3 let.
7. Anamnéza infarktu myokardu ≤ 6 měsíců nebo CHF (třída II a vyšší, které nejsou náležitě kontrolovány udržovací léčbou nebo které byly hospitalizovány v posledních 4 týdnech pro srdeční selhání) vyžadující použití pokračující udržovací léčby život ohrožujících komorových arytmií.

8. Pacienti se známou primární malignitou CNS nebo symptomatickými metastázami CNS jsou vyloučeni s následujícími výjimkami:

   • Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

     o Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS

     o Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma)

     • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
     • Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni.
     • Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku ≤ 28 dní před registrací

   • Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující:

     • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií
     • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku ≤ 28 dní před registrací
     • Screeningová radiografická studie CNS ≥ 4 týdny od dokončení radioterapie a ≥ 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
9. A. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny nebo vakcíny v anamnéze.

9. b. Pacienti s plánem dostat v průběhu studie vakcínu proti žluté zimnici nebo jiné živé (oslabené) vakcíny.

9. c. Pacienti, kteří mají v anamnéze nebo v současnosti známky krvácivé poruchy, tj. jakékoli krvácení/krvácení stupně CTCAE ≥2, ≤28 dní před registrací.

9. d. Pacienti na suprafyziologických dávkách steroidů nebo užívajících takové steroidy ≤ 6 týdnů před registrací.

9. e. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.

9. f. Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Poznámka: Vhodné jsou pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu. Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu (T1DM) na stabilním inzulínovém režimu. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

o Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů

• Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionát 0,05 %)

• Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy).

  9. g. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

  9. h. Jakákoli infekce > stupeň 2 ≤ 4 týdny před registrací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.

  9. i. Periferní neuropatie v anamnéze ≥2. stupně.

  10. Subjekt je séropozitivní na HIV. Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na HBsAg). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na anti-HBc a/nebo anti-HBs) musí být vyšetřeni pomocí RT-PCR měření hladin HBV DNA. Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Subjekty se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testovány na HBV DNA pomocí PCR. Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou nastavení SVR, definovaného jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).

  11. CHOPN s FEV1 < 50 % předpokládané normy. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u účastníků s podezřením na CHOPN a účastníci musí být vyloučeni, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.

  12. Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Všimněte si, že účastníci, kteří v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, se mohou zúčastnit.

  13. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zajištěny.