Anticorpo anti-CD38 con vaccino KRAS e anticorpo anti-PD-1 in soggetti con adenocarcinoma duttale pancreatico e cancro polmonare non a piccole cellule refrattario (DARANIVOVAX)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Pazienti con NSCLC avanzato, in progressione con terapia di prima linea contenente anti-PD-1/PD-L1 (i pazienti con rapida progressione del tumore saranno esclusi) e pazienti con PDAC che hanno fallito un trattamento precedente.
3. Malattia misurabile come definita dai criteri irRECIST (vedere Sezione 7) NOTA: le lesioni tumorali in un'area precedentemente irradiata non sono considerate malattie misurabili; La malattia misurabile solo mediante esame fisico non è ammissibile.
4. Verranno inclusi tutti i pazienti con stato KRAS mutante nel codone 12 (12A, C, D, R, S, V) o 13 (13D). Verrà determinato lo stato di KRAS e LKB1. Per i pazienti affetti da NSCLC con mutazione KRAS G12C, sarà consentito un trattamento precedente con terapia mirata al G12C; sarebbe consentito un periodo di wash-out di 1 settimana dall'ultima somministrazione della terapia mirata.
5. I pazienti con alterazioni note dei driver utilizzabili come EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) e mutazioni concomitanti KRAS saranno esaminati caso per caso e i pazienti devono aver sperimentato progressione con un’appropriata terapia mirata di prima linea e anti-PD-1/PD-L1 come indicato.

6. Trattamento precedente:

   • Per NSCLC: terapia contenente anti-PD1/PD-L1; sarebbe consentito un periodo di wash-out di 4 settimane dall'ultima somministrazione della terapia.
   • Per PDAC: pazienti che hanno fallito un trattamento precedente.
7. Fornire il consenso informato scritto.
8. Disponibilità a tornare all'istituto arruolato per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio).
9. Capacità di completare i questionari da soli o con assistenza.
10. Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per la ricerca correlativa.
11. Disponibilità a fornire campioni di tessuto obbligatori per la ricerca correlativa.
12. Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0, 1 o 2.

13. I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤14 giorni prima della registrazione:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (limite superiore della norma)
    • ALT e AST ≤3 x ULN (≤5 x ULN per pazienti con coinvolgimento epatico)
    • PT (tempo di protrombina)/INR/aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) ≤1,5 ​​x ULN OPPURE se il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante e INR o aPTT rientra nell'intervallo target della terapia
    • Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 20 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
14. Test di gravidanza negativo effettuato ≤7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Una delle seguenti condizioni perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto e sul neonato in via di sviluppo sono sconosciuti:

   • Persone incinte

   • Persone infermieristiche
   • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato

2. Una qualsiasi delle seguenti terapie precedenti:

   • Daratumumab o altre terapie anti-CD38

   • Intervento chirurgico ≤3 settimane prima della registrazione
   • Chemioterapia ≤4 settimane prima della registrazione
   • Per NSCLC: terapia anti-PD-1/PD-L1 ≤4 settimane prima della registrazione; per PDAC: precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie di checkpoint.
   • Radioterapia focale entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa per la gestione sintomatica ma non sul plasmocitoma extramidollare misurabile. I partecipanti devono essersi ripresi (ovvero, Grado ≤1 o al basale) dalle tossicità correlate alle radiazioni prima del primo trattamento in studio.
   • Trattamento con farmaci complementari (ad esempio integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro <2 settimane prima del primo trattamento in studio. Tali farmaci sono consentiti se utilizzati come terapia di supporto.
   • Trattamento con qualsiasi vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento in studio.
3. Comorbidità di malattie sistemiche o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.

4. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a:

   • Infezione in corso o attiva

   • CHF sintomatico (classe II e superiore che non è adeguatamente controllato con la terapia di mantenimento o che è stato ricoverato in ospedale nelle ultime 4 settimane per insufficienza cardiaca)

   • Angina pectoris instabile

   • Aritmia cardiaca

   • O malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
5. Ricevere qualsiasi altro agente sperimentale, che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria.
6. Altri tumori maligni attivi ≤5 anni prima della registrazione. ECCEZIONI: carcinomi squamosi e basocellulari della pelle, carcinoma in situ della cervice o della mammella o altre lesioni non invasive che a giudizio dello sperimentatore, in collaborazione con il monitor medico dello sponsor, sono considerate guarite con un rischio minimo di recidiva entro 3 anni.
7. Storia di infarto miocardico ≤6 mesi o CHF (classe II e superiore che non sono adeguatamente controllati con la terapia di mantenimento o che sono stati ricoverati in ospedale nelle ultime 4 settimane per insufficienza cardiaca) che richiedono l'uso di terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari pericolose per la vita.

8. Sono esclusi i pazienti con tumori maligni primitivi noti al sistema nervoso centrale o metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti con malattia asintomatica del sistema nervoso centrale non trattata possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

     o Malattia valutabile o misurabile al di fuori del sistema nervoso centrale

     o Nessuna metastasi al tronco cerebrale, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)

     • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
     • Nessuna necessità continua di desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti che assumono una dose stabile di anticonvulsivanti.
     • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale ≤28 giorni prima della registrazione

   • Possono essere arruolati pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati oltre a quanto segue:

     • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione temporanea tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
     • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello ≤28 giorni prima della registrazione
     • Studio radiografico di screening sul sistema nervoso centrale ≥ 4 settimane dal completamento della radioterapia e ≥ 2 settimane dalla sospensione dei corticosteroidi
9. UN. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati, alle proteine ​​di fusione o ai vaccini.

9.b. Pazienti con un piano per ricevere la febbre gialla o altri vaccini vivi (attenuati) durante il corso dello studio.

9. c. Pazienti con anamnesi o evidenza attuale di disturbi emorragici, ovvero qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento di grado CTCAE ≥ 2, ≤ 28 giorni prima della registrazione.

9. d. Pazienti in trattamento con dosi sovrafisiologiche di steroidi o con l'uso di tali steroidi ≤ 6 settimane prima della registrazione.

9.e. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattie epatiche ereditarie.

9. f. Storia o rischio di malattie autoimmuni, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattie autoimmuni malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite. Nota: sono idonei i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune in trattamento con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo. Sono eleggibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato (T1DM) in regime insulinico stabile. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con manifestazioni esclusivamente dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

o I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari

• L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad esempio, idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)

• Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; steroidi ad alta potenza o orali).

  9.g. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace. Nota: è consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

  9.00 Qualsiasi infezione > Grado 2 ≤4 settimane prima della registrazione, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.

  9.io. Anamnesi di neuropatia periferica ≥Grado 2.

  10. Il soggetto è sieropositivo per l'HIV. Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per HBsAg). I soggetti con infezione risolta (vale a dire, soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per anti-HBc e/o anti-HBs) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione RT-PCR dei livelli di HBV DNA. Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR. ECCEZIONE: I soggetti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR. Sieropositivo per l'epatite C (tranne nel contesto di una SVR, definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).

  11.BPCO con FEV1 <50% del normale previsto. Si noti che il test del FEV1 è richiesto per i partecipanti sospettati di avere BPCO e i partecipanti devono essere esclusi se il FEV1 è <50% del normale previsto.

  12. Asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni o asma non controllata di qualsiasi classificazione. Si noti che i partecipanti che attualmente hanno asma intermittente controllata o asma persistente lieve controllata possono partecipare.

  13. Detenuti o soggetti sottoposti a detenzione obbligatoria.