Антитело против CD38 с вакциной KRAS и антитело против PD-1 у субъектов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы и рефрактерным немелкоклеточным раком легкого (DARANIVOVAX)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет
2. Пациенты с распространенным НМРЛ, прогрессирующими на передовой терапии, содержащей анти-PD-1/PD-L1 (пациенты с быстрым прогрессированием опухоли будут исключены), а также пациенты с PDAC, у которых одно предшествующее лечение оказалось неэффективным.
3. Измеримое заболевание согласно критериям irRECIST (см. раздел 7). ПРИМЕЧАНИЕ. Опухолевые поражения в ранее облученной области не считаются измеримым заболеванием; Заболевания, которые можно измерить только при физическом осмотре, не учитываются.
4. Будут включены все пациенты с мутантным статусом KRAS в кодоне 12 (12A, C, D, R, S, V) или 13 (13D). Статус KRAS и LKB1 будет определен. Пациентам с НМРЛ с мутацией KRAS G12C разрешается предварительное лечение терапией, нацеленной на G12C; допускается период отмывания в течение 1 недели с момента последнего применения таргетной терапии.
5. Пациенты с известными действенными изменениями драйверов, такими как EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) и сопутствующими мутациями KRAS, будут рассматриваться в индивидуальном порядке, и пациенты должны были испытать прогрессирование на фоне соответствующей таргетной терапии первой линии и анти-PD-1/PD-L1 по показаниям.

6. Предварительное лечение:

   • Для НМРЛ: терапия, содержащая анти-PD1/PD-L1; допускается период вымывания в течение 4 недель с момента последнего применения терапии.
   • Для PDAC: пациенты, у которых одно предшествующее лечение оказалось неэффективным.
7. Предоставить письменное информированное согласие.
8. Готов вернуться в зачисленное учреждение для последующего наблюдения (на этапе активного мониторинга исследования).
9. Умение заполнять анкеты самостоятельно или с помощью.
10. Готовность предоставить обязательные образцы крови для корреляционного исследования.
11. Готовность предоставить обязательные образцы тканей для корреляционного исследования.
12. Статус производительности ECOG (PS) 0, 1 или 2.

13. Следующие лабораторные показатели получены за 14 дней до регистрации:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мм3
    • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (верхняя граница нормы)
    • АЛТ и АСТ <3 x ВГН (<5 x ВГН для пациентов с поражением печени)
    • ПВ (протромбиновое время)/МНО/аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ если пациент получает антикоагулянтную терапию, а МНО или аЧТВ находится в пределах целевого диапазона терапии
    • Расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥20 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
14. Отрицательный тест на беременность, сделанный менее чем за 7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста.

Критерий исключения:

1. Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвует исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное воздействие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

   • Беременные

   • Уход за больными
   • Лица детородного возраста, не желающие использовать адекватную контрацепцию.

2. Любая из следующих предшествующих терапий:

   • Даратумумаб или другие препараты против CD38.

   • Операция ≤3 недель до регистрации
   • Химиотерапия ≤4 недель до регистрации
   • При НМРЛ: терапия анти-PD-1/PD-L1 менее чем за 4 недели до регистрации; для PDAC: предварительное лечение антителом против PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
   • Фокальная лучевая терапия в течение 14 дней до первого исследуемого лечения, за исключением паллиативной лучевой терапии для симптоматического лечения, но не при измеримой экстрамедуллярной плазмоцитоме. Участники должны были выздороветь (т. е. степень ≤1 или исходный уровень) от радиационной токсичности до первого исследуемого лечения.
   • Лечение дополнительными лекарствами (например, травяными добавками или традиционными китайскими лекарствами) для лечения исследуемого заболевания в течение <2 недель до первого исследуемого лечения. Такие лекарства разрешены, если они используются в качестве поддерживающего лечения.
   • Лечение любой живой/аттенуированной вакциной в течение 30 дней после первого исследуемого лечения.
3. Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для участия в этом исследовании или существенно помешают правильной оценке безопасности и токсичности назначенных схем.

4. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего:

   • Текущая или активная инфекция

   • Симптоматическая ЗСН (класс II и выше, которая не контролируется должным образом поддерживающей терапией или которая была госпитализирована в течение последних 4 недель по поводу сердечной недостаточности)

   • Нестабильная стенокардия.

   • Аритмия сердца

   • Или психиатрическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований обучения.
5. Прием любого другого исследуемого агента, который можно было бы рассматривать как лечение первичного новообразования.
6. Другие активные злокачественные новообразования ≤5 лет до регистрации. ИСКЛЮЧЕНИЯ: плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи, рак in situ шейки матки или молочной железы или другие неинвазивные поражения, которые, по мнению исследователя, по согласованию с медицинским наблюдением спонсора, считаются излеченными с минимальным риском рецидива. в течение 3 лет.
7. Инфаркт миокарда в анамнезе <6 месяцев или ЗСН (класс II и выше, которые не контролируются должным образом поддерживающей терапией или которые были госпитализированы в течение последних 4 недель по поводу сердечной недостаточности), требующие постоянной поддерживающей терапии по поводу опасных для жизни желудочковых аритмий.

8. Пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями ЦНС или симптоматическими метастазами ЦНС исключаются, за следующими исключениями:

   • Пациенты с бессимптомным нелеченым заболеванием ЦНС могут быть включены в программу при условии соблюдения всех следующих критериев:

     o Оцениваемое или измеримое заболевание за пределами ЦНС

     o Отсутствие метастазов в ствол мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)

     • В анамнезе нет внутричерепных кровоизлияний или кровоизлияний в спинной мозг.
     • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; пациентам, получающим стабильную дозу противосудорожных препаратов, разрешено.
     • Никакой нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга менее чем за 28 дней до регистрации.

   • Пациенты с бессимптомными леченными метастазами в ЦНС могут быть включены в программу при условии, что они соответствуют всем перечисленным выше критериям, а также следующим:

     • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
     • Никакого стереотаксического облучения или облучения всего мозга менее чем за 28 дней до регистрации.
     • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС через ≥4 недель после завершения лучевой терапии и через ≥2 недель после прекращения приема кортикостероидов.
9. а. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или гибридные белки или вакцины.

9. б. Пациенты, планирующие получение вакцины против желтой лихорадки или других живых (аттенуированных) вакцин в ходе исследования.

9. в. Пациенты, у которых в анамнезе или в настоящее время имеются признаки нарушения свертываемости крови, т. е. любое кровотечение/кровотечение степени CTCAE ≥2, ≤28 дней до регистрации.

9. д. Пациенты, принимающие супрафизиологические дозы стероидов или принимавшие их менее чем за 6 недель до регистрации.

9. е. Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени.

9. ф. Анамнез или риск аутоиммунных заболеваний, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунные заболевания. заболевания щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит. Примечание. В исследовании участвуют пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы. К участию допускаются пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа (СД1), получающие стабильный режим инсулинотерапии. Пациентам с экземой, псориазом, хроническим лишаем, витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются при соблюдении следующих условий:

o Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование для исключения глазных проявлений.

• Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%).

• Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А [ПУВА], метотрексата, ретиноидов, биологических препаратов, пероральных ингибиторов кальциневрина; высокоактивных или пероральных стероидов).

  9. г. Идиопатический фиброз легких в анамнезе, пневмонит (в том числе вызванный лекарственными средствами), организующаяся пневмония (т. е. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония и т. д.) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Примечание. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).

  9. час. Любая инфекция > 2 степени тяжести или менее 4 недель до регистрации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

  9. я. Периферическая невропатия в анамнезе ≥2 степени.

  10. Субъект серопозитивен к ВИЧ. Серопозитивный на гепатит В (определяется по положительному тесту на HBsAg). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты, у которых HBsAg-отрицательный, но положительный на анти-HBc и/или анти-HBs) должны пройти скрининг с использованием RT-PCR измерения уровней ДНК HBV. Те, у кого ПЦР-положительный результат, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъекты с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (анти-HBs-положительный результат в качестве единственного серологического маркера) И известной историей предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР. Серопозитивный по гепатиту С (за исключением случаев УВО, определяемого как авиремия, по крайней мере, через 12 недель после завершения противовирусной терапии).

  11. ХОБЛ с ОФВ1 <50% от прогнозируемой нормы. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для участников с подозрением на ХОБЛ, и участники должны быть исключены, если ОФВ1 составляет < 50% от прогнозируемого нормального значения.

  12. Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что к участию допускаются участники, у которых в настоящее время имеется контролируемая интермиттирующая астма или контролируемая легкая персистирующая астма.

  13. Заключенные или лица, подлежащие принудительному задержанию.