Anticuerpo anti-CD38 con vacuna KRAS y anticuerpo anti-PD-1 en sujetos con adenocarcinoma ductal de páncreas y cáncer de pulmón de células no pequeñas refractario (DARANIVOVAX)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años
2. Pacientes con NSCLC avanzado, que progresa con la terapia de primera línea que contiene anti-PD-1/PD-L1 (se excluirá el paciente con progresión tumoral rápida) y pacientes con PDAC en los que fracasó un tratamiento previo.
3. Enfermedad medible según lo definido por los criterios irRECIST (Ver Sección 7) NOTA: Las lesiones tumorales en un área previamente irradiada no se consideran enfermedad medible; La enfermedad que se puede medir únicamente mediante un examen físico no es elegible.
4. Se incluirán todos los pacientes con estado KRAS mutante en el codón 12 (12A, C, D, R, S, V) o 13 (13D). Se determinará el estado de KRAS y LKB1. Para los pacientes con NSCLC con mutación KRAS G12C, se permitirá el tratamiento previo con terapia dirigida a G12C; Se permitiría un período de lavado de 1 semana desde la última administración de terapia dirigida.
5. Los pacientes con alteraciones del controlador procesables conocidas, como EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) y mutaciones concurrentes de KRAS, se revisarán caso por caso y los pacientes deben haber experimentado progresión con la terapia dirigida de primera línea adecuada y anti-PD-1/PD-L1 según esté indicado.

6. Tratamiento previo:

   • Para NSCLC: terapia que contiene Anti-PD1/PD-L1; Se permitiría un período de lavado de 4 semanas desde la última administración de la terapia.
   • Para PDAC: pacientes en los que fracasó un tratamiento previo.
7. Proporcionar consentimiento informado por escrito.
8. Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio).
9. Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda.
10. Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para investigaciones correlativas.
11. Voluntad de proporcionar muestras de tejido obligatorias para investigaciones correlativas.
12. Estado de rendimiento ECOG (PS) 0, 1 o 2.

13. Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤14 días antes del registro:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (límite superior de lo normal)
    • ALT y AST ≤3 x LSN (≤5 x LSN para pacientes con afectación hepática)
    • PT (tiempo de protrombina)/INR/aPTT (tiempo de tromboplastina parcial activada) ≤1,5 ​​x LSN O si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante y el INR o aPTT está dentro del rango objetivo de la terapia
    • Aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado ≥20 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
14. Prueba de embarazo negativa realizada ≤7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido se desconocen:

   • Personas embarazadas

   • personas de enfermería
   • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados.

2. Cualquiera de las siguientes terapias previas:

   • Daratumumab u otras terapias anti-CD38

   • Cirugía ≤3 semanas antes del registro.
   • Quimioterapia ≤4 semanas antes del registro
   • Para NSCLC: terapia anti-PD-1/PD-L1 ≤4 semanas antes del registro; para PDAC: tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control.
   • Radioterapia focal dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio, con excepción de la radioterapia paliativa para el tratamiento sintomático, pero no para el plasmocitoma extramedular mensurable. Los participantes deben haberse recuperado (es decir, Grado ≤1 o al inicio) de las toxicidades relacionadas con la radiación antes del primer tratamiento del estudio.
   • Tratamiento con medicamentos complementarios (p. ej., suplementos a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas) para tratar la enfermedad en estudio dentro de <2 semanas antes del primer tratamiento del estudio. Estos medicamentos están permitidos si se utilizan como cuidados de apoyo.
   • Tratamiento con cualquier vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días posteriores al primer tratamiento del estudio.
3. Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y toxicidad de los regímenes prescritos.

4. Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras:

   • Infección continua o activa

   • ICC sintomática (clase II y superiores que no están controladas adecuadamente con terapia de mantenimiento o que han sido hospitalizadas en las últimas 4 semanas por insuficiencia cardíaca)

   • Angina de pecho inestable

   • Arritmia cardiaca

   • O enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
5. Recibir cualquier otro agente en investigación, que se consideraría como tratamiento para la neoplasia primaria.
6. Otra neoplasia maligna activa ≤5 años antes del registro. EXCEPCIONES: Carcinomas escamosos y basocelulares de piel, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, u otras lesiones no invasivas que a juicio del investigador, en concurrencia con el monitor médico del patrocinador, se considere curada con mínimo riesgo de recurrencia. dentro de 3 años.
7. Antecedentes de infarto de miocardio ≤6 meses o ICC (clase II y superiores que no están adecuadamente controladas con terapia de mantenimiento o que han sido hospitalizados en las últimas 4 semanas por insuficiencia cardíaca) que requieren el uso de terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales.

8. Se excluyen los pacientes con cáncer primario del SNC conocido o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones:

   • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática y no tratada, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

     o Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC

     o Sin metástasis en el tronco del encéfalo, el mesencéfalo, la protuberancia, la médula, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)

     • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
     • No hay necesidad continua de dexametasona para la enfermedad del SNC; Se permiten pacientes que toman una dosis estable de anticonvulsivos.
     • Sin resección neuroquirúrgica ni biopsia cerebral ≤28 días antes del registro

   • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC tratadas asintomáticas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

     • Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
     • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro ≤28 días antes del registro
     • Estudio radiográfico de cribado del SNC ≥4 semanas desde la finalización de la radioterapia y ≥ 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
9. a. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión o vacunas.

9.b. Pacientes con plan para recibir fiebre amarilla u otras vacunas vivas (atenuadas) durante el curso del estudio.

9.c. Pacientes que tienen antecedentes o evidencia actual de trastorno hemorrágico, es decir, cualquier evento de hemorragia/sangrado de grado CTCAE ≥2, ≤28 días antes del registro.

9.d. Pacientes que toman dosis suprafisiológicas de esteroides o los usan ≤ 6 semanas antes del registro.

9. e. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida hepatitis viral, alcohólica o de otro tipo activa; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria.

9.f. Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes. enfermedad de la tiroides, vasculitis o glomerulonefritis. Nota: Son elegibles los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea. Son elegibles los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada (DM1) con un régimen de insulina estable. Se permiten pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluirían pacientes con artritis psoriásica) siempre que cumplan con las siguientes condiciones:

o Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico inicial para descartar manifestaciones oculares.

• La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal (BSA)
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).

• Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia).

  9. g. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

  9 horas. Cualquier infección > Grado 2 ≤4 semanas antes del registro, incluida, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

  9. yo. Historia de neuropatía periférica ≥Grado 2.

  10. El sujeto es seropositivo al VIH. Seropositivo para hepatitis B (definido por una prueba positiva para HBsAg). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos con HBsAg negativo pero positivo para anti-HBc y/o anti-HBs) deben ser examinados mediante la medición por RT-PCR de los niveles de ADN del VHB. Se excluirán aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR. Seropositivo para hepatitis C (excepto en el caso de una RVS, definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).

  11.EPOC con un FEV1 <50% del normal previsto. Tenga en cuenta que se requiere la prueba del FEV1 para los participantes con sospecha de EPOC y se debe excluir a los participantes si el FEV1 es <50 % de lo normal previsto.

  12. Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que se permite participar a los participantes que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada.

  13. Presos o sujetos en prisión obligatoria.