Anti-CD38-antistof med KRAS-vaccine og anti-PD-1-antistof hos personer med bugspytkirtel duktalt adenokarcinom og refraktær ikke-småcellet lungekræft (DARANIVOVAX)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Patienter med fremskreden NSCLC, der udvikler sig på frontline anti-PD-1/PD-L1-holdig behandling (patient med hurtig tumorprogression vil blive udelukket) og PDAC-patienter, der har svigtet én tidligere behandling.
3. Målbar sygdom som defineret af irRECIST-kriterier (se afsnit 7) BEMÆRK: Tumorlæsioner i et tidligere bestrålet område betragtes ikke som målbar sygdom; Sygdom, der kun kan måles ved fysisk undersøgelse, er ikke berettiget.
4. Alle patienter med mutant KRAS-status i enten codon 12 (12A, C, D, R, S, V) eller 13 (13D) vil blive inkluderet. Status for KRAS og LKB1 vil blive fastlagt. For patienter med KRAS G12C-muteret NSCLC vil tidligere behandling med G12C-målrettet terapi være tilladt; en udvaskningsperiode på 1 uge fra den sidste administration af målrettet terapi ville være tilladt.
5. Patienter med kendte handlingsbare driverændringer såsom EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) og samtidige KRAS-mutationer vil blive gennemgået fra sag til sag, og patienterne skal have oplevet progression på passende førstelinjes målrettet behandling og anti-PD-1/PD-L1 som angivet.

6. Forudgående behandling:

   • Til NSCLC: Anti-PD1/PD-L1-holdig behandling; en udvaskningsperiode på 4 uger fra sidste indgivelse af terapi ville være tilladt.
   • For PDAC: Patienter, der har fejlet én tidligere behandling.
7. Giv skriftligt informeret samtykke.
8. Er villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af studiet).
9. Evne til at udfylde spørgeskema(r) selv eller med assistance.
10. Vilje til at levere obligatoriske blodprøver til korrelativ forskning.
11. Vilje til at levere obligatoriske vævsprøver til korrelativ forskning.
12. ECOG Performance Status (PS) 0, 1 eller 2.

13. Følgende laboratorieværdier opnået ≤14 dage før registrering:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3
    • Blodpladeantal ≥100.000/mm3
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (øvre grænse for normal)
    • ALAT og ASAT ≤3 x ULN (≤5 x ULN for patienter med leverpåvirkning)
    • PT (protrombintid)/INR/aPTT (aktiveret partiel tromboplastintid) ≤1,5 ​​x ULN ELLER hvis patienten får antikoagulantbehandling, og INR eller aPTT er inden for terapiens målområde
    • Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥20 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen
14. Negativ graviditetstest udført ≤7 dage før registrering, kun for personer i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

   • Gravide personer

   • Sygeplejersker
   • Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention

2. Enhver af følgende tidligere behandlinger:

   • Daratumumab eller andre anti-CD38-behandlinger

   • Operation ≤3 uger før registrering
   • Kemoterapi ≤4 uger før registrering
   • For NSCLC: anti-PD-1/PD-L1-behandling ≤4 uger før registrering; for PDAC: Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje.
   • Fokal strålebehandling inden for 14 dage før første undersøgelsesbehandling med undtagelse af palliativ strålebehandling til symptomatisk behandling, men ikke på målbart ekstramedullært plasmacytom. Deltagerne skal være kommet sig (dvs. grad ≤1 eller ved baseline) fra strålingsrelaterede toksiciteter før første undersøgelsesbehandling.
   • Behandling med komplementær medicin (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) til behandling af den undersøgte sygdom inden for <2 uger før første undersøgelsesbehandling. Sådanne lægemidler er tilladt, hvis de bruges som støttende behandling.
   • Behandling med enhver levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første undersøgelsesbehandling.
3. Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de foreskrevne regimer.

4. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

   • Igangværende eller aktiv infektion

   • Symptomatisk CHF (klasse II og derover, som ikke er korrekt kontrolleret med vedligeholdelsesbehandling, eller som har været indlagt inden for de sidste 4 uger på grund af hjertesvigt)

   • Ustabil angina pectoris

   • Hjertearytmi

   • Eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
5. Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, som ville blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma.
6. Anden aktiv malignitet ≤5 år før registrering. UNDTAGELSER: Pladecellekarcinomer og basalcellekarcinomer i huden, karcinomer in situ i livmoderhalsen eller brystet eller andre ikke-invasive læsioner, der efter investigatorens mening i samråd med sponsorens medicinske monitor anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald inden for 3 år.
7. Anamnese med myokardieinfarkt ≤6 måneder eller CHF (klasse II og derover, som ikke er korrekt kontrolleret med vedligeholdelsesbehandling eller som har været indlagt inden for de sidste 4 uger på grund af hjertesvigt), hvilket kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier.

8. Patienter med kendt primær CNS-malignitet eller symptomatisk CNS-metastaser er udelukket med følgende undtagelser:

   • Patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

     o Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS

     o Ingen metastaser til hjernestammen, mellemhjernen, pons, medulla, lillehjernen eller inden for 10 mm fra det optiske apparat (optiske nerver og chiasme)

     • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
     • Intet løbende krav om dexamethason til CNS-sygdom; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt.
     • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi ≤28 dage før registrering

   • Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

     • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af ​​CNS-styret terapi og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse
     • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling ≤28 dage før registrering
     • Screening af CNS-radiografisk undersøgelse ≥4 uger efter afslutning af strålebehandling og ≥ 2 uger efter seponering af kortikosteroider
9. en. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner eller vacciner.

9. b. Patienter med en plan om at modtage gul feber eller andre levende (svækkede) vacciner i løbet af studiet.

9. c. Patienter, der har en historie eller aktuelle tegn på blødningsforstyrrelser, dvs. enhver blødning/blødningsbegivenhed af CTCAE Grade ≥2, ≤28 dage før registrering.

9. d. Patienter i suprafysiologiske doser af steroider eller brug af sådanne ≤ 6 uger før registrering.

9. e. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom.

9. f. Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré syndrom, autoimmun sclerose, autoimmun syndrom skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis. Bemærk: Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus (T1DM) på et stabilt insulinregime er kvalificerede. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

o Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke øjenmanifestationer

• Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometasondipropionat 0,05 %)

• Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider).

  9. g. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet. Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

  9. h. Enhver infektion > Grad 2 ≤4 uger før registrering, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.

  9. i. Anamnese med perifer neuropati ≥grad 2.

  10. Personen er seropositiv for HIV. Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for HBsAg). Personer med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for anti-HBc og/eller anti-HB'er) skal screenes ved hjælp af RT-PCR-måling af HBV-DNA-niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR. Seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med en SVR, defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling).

  11. KOL med en FEV1 < 50 % af forventet normal. Bemærk, at FEV1-test er påkrævet for deltagere, der mistænkes for at have KOL, og deltagere skal udelukkes, hvis FEV1 er < 50 % af forventet normal.

  12. Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk, at deltagere, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, har tilladelse til at deltage.

  13. Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet.