Anti-CD38-antilichaam met KRAS-vaccin en anti-PD-1-antilichaam bij proefpersonen met pancreasductaal adenocarcinoom en refractaire niet-kleincellige longkanker (DARANIVOVAX)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Patiënten met gevorderd NSCLC, die progressie vertonen met eerstelijns anti-PD-1/PD-L1-bevattende therapie (patiënt met snelle tumorprogressie wordt uitgesloten) en PDAC-patiënten bij wie één eerdere behandeling heeft gefaald.
3. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door de IRECIST-criteria (zie rubriek 7) OPMERKING: Tumorlaesies in een eerder bestraald gebied worden niet als meetbare ziekte beschouwd; Ziekten die uitsluitend door lichamelijk onderzoek meetbaar zijn, komen niet in aanmerking.
4. Alle patiënten met een mutante KRAS-status in codon 12 (12A, C, D, R, S, V) of 13 (13D) zullen worden geïncludeerd. De status van KRAS en LKB1 wordt bepaald. Voor patiënten met KRAS G12C-gemuteerd NSCLC is voorafgaande behandeling met op G12C gerichte therapie toegestaan; een wash-outperiode van 1 week vanaf de laatste toediening van gerichte therapie zou toegestaan ​​zijn.
5. Patiënten met bekende, bruikbare veranderingen in de driver, zoals EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) en gelijktijdige KRAS-mutaties zullen van geval tot geval worden beoordeeld en patiënten moeten ervaring hebben met progressie met de juiste eerstelijnsgerichte therapie en anti-PD-1/PD-L1 zoals aangegeven.

6. Voorafgaande behandeling:

   • Voor NSCLC: anti-PD1/PD-L1-bevattende therapie; een wash-outperiode van 4 weken vanaf de laatste toediening van de therapie zou toegestaan ​​zijn.
   • Voor PDAC: Patiënten bij wie één eerdere behandeling heeft gefaald.
7. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming.
8. Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek).
9. Mogelijkheid om vragenlijst(en) zelf of met hulp in te vullen.
10. Bereidheid om verplichte bloedmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek.
11. Bereidheid om verplichte weefselmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek.
12. ECOG-prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2.

13. De volgende laboratoriumwaarden verkregen ≤14 dagen vóór registratie:

    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3
    • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (bovengrens van normaal)
    • ALT en AST ≤3 x ULN (≤5 x ULN voor patiënten met leveraandoening)
    • PT (protrombinetijd)/INR/aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) ≤1,5 ​​x ULN OF als de patiënt antistollingstherapie krijgt en de INR of aPTT binnen het beoogde therapiebereik ligt
    • Berekende creatinineklaring (CrCl) ≥20 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule
14. Negatieve zwangerschapstest uitgevoerd ≤7 dagen vóór registratie, uitsluitend voor personen die zwanger kunnen worden.

Uitsluitingscriteria:

1. Een van de volgende redenen omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

   • Zwangere personen

   • Verpleegkundige personen
   • Personen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken

2. Een van de volgende eerdere therapieën:

   • Daratumumab of andere anti-CD38-therapieën

   • Operatie ≤3 weken vóór registratie
   • Chemotherapie ≤4 weken vóór registratie
   • Voor NSCLC: anti-PD-1/PD-L1-therapie ≤4 weken vóór registratie; voor PDAC: voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes.
   • Focale radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van palliatieve radiotherapie voor symptomatische behandeling, maar niet voor meetbaar extramedullair plasmacytoom. Deelnemers moeten vóór de eerste onderzoeksbehandeling hersteld zijn (dwz graad ≤1 of bij baseline) van stralingsgerelateerde toxiciteiten.
   • Behandeling met aanvullende medicijnen (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) om de onderzochte ziekte te behandelen binnen <2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling. Dergelijke medicijnen zijn toegestaan ​​als ze worden gebruikt als ondersteunende zorg.
   • Behandeling met een levend/verzwakt vaccin binnen 30 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling.
3. Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdige ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of die de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven behandelingen aanzienlijk zouden belemmeren.

4. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot:

   • Aanhoudende of actieve infectie

   • Symptomatische CHF (klasse II en hoger die niet goed onder controle zijn met onderhoudstherapie of die in de afgelopen 4 weken in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege hartfalen)

   • Instabiele angina pectoris

   • Hartritmestoornissen

   • Of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
5. Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel, dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma.
6. Andere actieve maligniteit ≤5 jaar vóór registratie. UITZONDERINGEN: Plaveiselcel- en basaalcelcarcinomen van de huid, carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst, of andere niet-invasieve laesies die naar de mening van de onderzoeker, in overeenstemming met de medische monitor van de sponsor, als genezen worden beschouwd met een minimaal risico op herhaling binnen 3 jaar.
7. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct ≤6 maanden, of CHF (klasse II en hoger die niet goed onder controle zijn met onderhoudstherapie of die in de afgelopen 4 weken in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege hartfalen) waardoor het gebruik van voortdurende onderhoudstherapie vereist is voor levensbedreigende ventriculaire aritmieën.

8. Patiënten met een bekende primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel zijn uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten met asymptomatische, onbehandelde CZS-ziekte kunnen worden geïncludeerd, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

     o Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het centrale zenuwstelsel

     o Geen metastasen naar de hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (oogzenuwen en chiasme)

     • Geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
     • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; Patiënten met een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan.
     • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie ≤28 dagen vóór registratie

   • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden geïncludeerd, op voorwaarde dat aan alle hierboven genoemde criteria wordt voldaan en aan de volgende voorwaarden:

     • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en het radiografische screeningonderzoek
     • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de hele hersenen ≤28 dagen vóór registratie
     • Screening radiografisch onderzoek van het CZS ≥4 weken na voltooiing van de radiotherapie en ≥ 2 weken na stopzetting van de corticosteroïden
9. A. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten of vaccins.

9. b. Patiënten met een plan om tijdens het onderzoek gele koorts of andere levende (verzwakte) vaccins te krijgen.

9. c. Patiënten met een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een bloedingsstoornis, d.w.z. een bloeding/bloeding van CTCAE-graad ≥2, ≤28 dagen vóór registratie.

9. d. Patiënten die suprafysiologische doses steroïden gebruiken of deze gebruiken ≤ 6 weken vóór registratie.

9. e. Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; leververvetting; en erfelijke leverziekte.

9. f. Voorgeschiedenis of risico van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte schildklierziekte, vasculitis of glomerulonefritis. Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunhypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 (T1DM) op een stabiel insulineregime komen in aanmerking. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica worden bijvoorbeeld uitgesloten) zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

o Patiënten met psoriasis moeten een oftalmologisch onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten

• Uitslag mag minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
• De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage sterkte (bijv. hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, flucinolon 0,01%, desonide 0,05%, aclometasondipropionaat 0,05%)

• Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen psoralen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden vereist).

  9. gr. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas. Opmerking: Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

  9. u. Elke infectie > graad 2 ≤4 weken vóór registratie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.

  9. ik. Geschiedenis van perifere neuropathie ≥graad 2.

  10. De patiënt is seropositief voor HIV. Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor HBsAg). Patiënten met een opgeloste infectie (d.w.z. patiënten die HBsAg-negatief zijn maar positief voor anti-HBc en/of anti-HBs) moeten worden gescreend met behulp van RT-PCR-meting van HBV-DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Personen met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als de enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet via PCR op HBV-DNA te worden getest. Seropositief voor hepatitis C (behalve in het geval van een SVR, gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van de antivirale therapie).

  11. COPD met een FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde. Houd er rekening mee dat FEV1-testen vereist zijn voor deelnemers waarvan wordt vermoed dat ze COPD hebben en dat deelnemers moeten worden uitgesloten als de FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde is.

  12. Matig of ernstig aanhoudend astma in de afgelopen twee jaar, of ongecontroleerd astma van welke classificatie dan ook. Houd er rekening mee dat deelnemers die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd mild persistent astma hebben, mogen deelnemen.

  13. Gevangenen of onderdanen die verplicht worden vastgehouden.