Przeciwciało anty-CD38 ze szczepionką KRAS i przeciwciało anty-PD-1 u pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki i opornym na leczenie niedrobnokomórkowym rakiem płuc (DARANIVOVAX)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat
2. Pacjenci z zaawansowanym NSCLC, z progresją podczas leczenia pierwszego rzutu zawierającego anty-PD-1/PD-L1 (pacjenci z szybką progresją nowotworu zostaną wykluczeni) oraz pacjenci z PDAC, u których jedno wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem.
3. Choroba mierzalna zgodnie z kryteriami irRECIST (patrz część 7) UWAGA: Zmiany nowotworowe na obszarze wcześniej napromienianym nie są uważane za chorobę mierzalną; Choroba, którą można zmierzyć wyłącznie na podstawie badania fizykalnego, nie kwalifikuje się.
4. Uwzględnieni zostaną wszyscy pacjenci ze statusem mutacji KRAS w kodonie 12 (12A, C, D, R, S, V) lub 13 (13D). Zostanie ustalony status KRAS i LKB1. W przypadku pacjentów z NSCLC z mutacją G12C w kodzie KRAS dozwolone będzie wcześniejsze leczenie terapią ukierunkowaną na G12C; dozwolony byłby okres wypłukiwania wynoszący 1 tydzień od ostatniego podania terapii celowanej.
5. Pacjenci ze znanymi możliwymi do podjęcia zmianami zmianami czynników takich jak EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) i współistniejącymi mutacjami KRAS zostaną poddani ocenie indywidualnie, a pacjenci muszą mieć doświadczenie progresję po zastosowaniu odpowiedniej terapii celowanej pierwszego rzutu i anty-PD-1/PD-L1, zgodnie ze wskazaniami.

6. Wcześniejsze leczenie:

   • W przypadku NSCLC: terapia zawierająca anty-PD1/PD-L1; dozwolony będzie okres wypłukiwania wynoszący 4 tygodnie od ostatniego podania leku.
   • W przypadku PDAC: Pacjenci, u których jedno wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem.
7. Wyraź pisemną świadomą zgodę.
8. Chęć powrotu do instytucji przyjmującej w celu przeprowadzenia obserwacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania).
9. Możliwość wypełnienia kwestionariusza samodzielnie lub z pomocą.
10. Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek krwi do badań korelacyjnych.
11. Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek tkanek do badań korelacyjnych.
12. Stan wydajności ECOG (PS) 0, 1 lub 2.

13. Następujące wartości laboratoryjne uzyskane ≤14 dni przed rejestracją:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3
    • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (górna granica normy)
    • ALT i AST ≤3 x GGN (≤5 x GGN w przypadku pacjentów z zajęciem wątroby)
    • PT (czas protrombinowy)/INR/aPTT (czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji) ≤1,5 ​​x GGN LUB jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a INR lub aPTT mieści się w docelowym zakresie terapii
    • Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥20 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
14. Negatywny test ciążowy wykonany ≤7 dni przed rejestracją, wyłącznie dla osób w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

1. Którekolwiek z poniższych, ponieważ w tym badaniu wykorzystano badany środek, którego działanie genotoksyczne, mutagenne i teratogenne na rozwijający się płód i noworodek jest nieznane:

   • Osoby w ciąży

   • Osoby pielęgnujące
   • Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji

2. Dowolna z następujących wcześniejszych terapii:

   • Daratumumab lub inne terapie anty-CD38

   • Operacja ≤3 tygodnie przed rejestracją
   • Chemioterapia ≤4 tygodnie przed rejestracją
   • W przypadku NSCLC: terapia anty-PD-1/PD-L1 ≤4 tygodnie przed rejestracją; w przypadku PDAC: wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4 albo jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego.
   • Radioterapia ogniskowa w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej w celu leczenia objawowego, ale nie w przypadku mierzalnego plazmocytoma pozaszpikowego. Uczestnicy muszą wyzdrowieć (tj. stopień ≤1 lub na początku badania) po toksyczności związanej z promieniowaniem przed pierwszym leczeniem objętym badaniem.
   • Leczenie lekami uzupełniającymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) w celu leczenia badanej choroby w ciągu <2 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem. Takie leki są dozwolone, jeśli są stosowane jako leczenie wspomagające.
   • Leczenie dowolną żywą/atenuowaną szczepionką w ciągu 30 dni od pierwszego podania w ramach badania.
3. Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inna ciężka choroba współistniejąca, która w ocenie badacza spowodowałaby, że pacjent nie kwalifikowałby się do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócałby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.

4. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi:

   • Trwająca lub aktywna infekcja

   • Objawowa CHF (klasa II i wyższa, która nie jest odpowiednio kontrolowana podczas leczenia podtrzymującego lub która była hospitalizowana w ciągu ostatnich 4 tygodni z powodu niewydolności serca)

   • Niestabilna dławica piersiowa

   • Arytmia serca

   • Lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami studiów.
5. Otrzymanie innego badanego leku, który będzie uważany za leczenie pierwotnego nowotworu.
6. Inny aktywny nowotwór złośliwy ≤5 lat przed rejestracją. WYJĄTKI: Rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub piersi lub inne zmiany nieinwazyjne, które w opinii badacza, w porozumieniu z monitorem medycznym sponsora, uważane są za wyleczone z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 3 lat.
7. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie trwający ≤6 miesięcy lub CHF (klasa II i wyższa, które nie są odpowiednio kontrolowane podczas leczenia podtrzymującego lub które były hospitalizowane w ciągu ostatnich 4 tygodni z powodu niewydolności serca) wymagające ciągłego leczenia podtrzymującego z powodu zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu.

8. Wyklucza się pacjentów ze stwierdzonym pierwotnym nowotworem złośliwym OUN lub objawowymi przerzutami do OUN, z następującymi wyjątkami:

   • Do badania można włączyć pacjentów z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

     o Choroba możliwa do oceny lub mierzalna poza OUN

     o Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w promieniu 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwy wzrokowe i skrzyżowanie)

     • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
     • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w przypadku chorób OUN; dozwolone jest leczenie pacjentów przyjmujących stałą dawkę leków przeciwdrgawkowych.
     • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu ≤28 dni przed rejestracją

   • Do badania można włączyć pacjentów z bezobjawowymi, leczonymi przerzutami do OUN, pod warunkiem spełnienia wszystkich kryteriów wymienionych powyżej oraz następujących:

     • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściową progresję pomiędzy zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
     • Brak promieniowania stereotaktycznego lub napromieniania całego mózgu ≤28 dni przed rejestracją
     • Przesiewowe badanie radiograficzne OUN ≥4 tygodnie od zakończenia radioterapii i ≥2 tygodnie od zaprzestania stosowania kortykosteroidów
9. A. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała, białka fuzyjne lub szczepionki.

9. b. Pacjenci planujący otrzymanie w trakcie badania żółtej febry lub innych żywych (atenuowanych) szczepionek.

9. ok. Pacjenci, u których w wywiadzie lub obecnie występują zaburzenia krzepnięcia, tj. jakikolwiek krwotok/krwawienie stopnia ≥2 według CTCAE, ≤28 dni przed rejestracją.

9. zm. Pacjenci przyjmujący ponadfizjologiczne dawki steroidów lub stosujący takie ≤ 6 tygodni przed rejestracją.

9. mi. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.

9. f. Historia lub ryzyko chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjögrena, porażenia Bella, zespołu Guillain-Barré, stwardnienia rozsianego, chorób autoimmunologicznych choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy. Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 (T1DM) stosujący stały schemat leczenia insuliną. Pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, chroniczny liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów zostaną wykluczeni) są dopuszczeni do udziału w badaniu, jeśli spełniają następujące warunki:

o Pacjenci z łuszczycą muszą przejść podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne

• Wysypka musi obejmować mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
• Na początku choroby choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe steroidy o małej sile działania (np. 2,5% hydrokortyzon, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%)

• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (nie wymaga psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych leków lub doustnych steroidów).

  9. g. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, zapalenie płuc (w tym wywołane lekami), organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc itp.) lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej. Uwaga: Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).

  9. godz. Jakakolwiek infekcja > stopnia 2. ≤4 tygodnie przed rejestracją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.

  9. ja Neuropatia obwodowa w wywiadzie ≥ stopnia 2.

  10. Pacjent jest seropozytywny pod względem wirusa HIV. Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (określany na podstawie dodatniego wyniku testu na obecność HBsAg). Pacjenci z wyleczonym zakażeniem (tj. pacjenci, którzy mają wynik HBsAg-ujemny, ale dodatni pod względem anty-HBc i/lub anty-HBs) muszą zostać poddani badaniom przesiewowym przy użyciu pomiaru poziomu DNA HBV metodą RT-PCR. Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczone. WYJĄTEK: Osoby z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie przeciwko HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszych szczepień przeciwko HBV nie muszą być poddawani testowi PCR na obecność DNA HBV. Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku SVR, zdefiniowanego jako awiremia co najmniej 12 tygodni po zakończeniu terapii przeciwwirusowej).

  11. POChP z FEV1 < 50% wartości należnej. Należy pamiętać, że w przypadku uczestników podejrzanych o POChP wymagane jest badanie FEV1, a uczestników należy wykluczyć, jeśli FEV1 wynosi < 50% przewidywanej normy.

  12. Umiarkowana lub ciężka astma przewlekła w ciągu ostatnich 2 lat lub niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. Należy pamiętać, że w badaniu mogą brać udział uczestnicy, którzy obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną łagodną astmę przewlekłą.

  13. Więźniowie lub poddani przebywający w areszcie przymusowym.