Anticorps anti-CD38 avec le vaccin KRAS et l'anticorps anti-PD-1 chez les sujets atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique et de cancer du poumon non à petites cellules réfractaire (DARANIVOVAX)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans
2. Patients atteints d'un CPNPC avancé, progressant sous un traitement de première ligne contenant des anti-PD-1/PD-L1 (les patients présentant une progression tumorale rapide seront exclus) et les patients PDAC qui ont échoué à un traitement antérieur.
3. Maladie mesurable telle que définie par les critères irRECIST (voir section 7) REMARQUE : Les lésions tumorales dans une zone précédemment irradiée ne sont pas considérées comme une maladie mesurable ; Les maladies mesurables uniquement par un examen physique ne sont pas éligibles.
4. Tous les patients avec le statut KRAS mutant dans le codon 12 (12A, C, D, R, S, V) ou 13 (13D) seront inclus. Le statut de KRAS et LKB1 sera déterminé. Pour les patients atteints d'un CPNPC muté par KRAS G12C, un traitement préalable avec une thérapie ciblée sur le G12C sera autorisé ; une période de sevrage d'une semaine à compter de la dernière administration d'un traitement ciblé serait autorisée.
5. Les patients présentant des altérations connues du pilote exploitable telles que EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) et des mutations KRAS concomitantes seront examinés au cas par cas et les patients doivent avoir présenté progression sous traitement ciblé de première intention approprié et anti-PD-1/PD-L1 comme indiqué.

6. Traitement préalable :

   • Pour le CPNPC : traitement contenant des anti-PD1/PD-L1 ; une période de sevrage de 4 semaines à compter de la dernière administration du traitement serait autorisée.
   • Pour PDAC : patients qui ont échoué à un traitement antérieur.
7. Fournir un consentement éclairé écrit.
8. Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude).
9. Capacité à remplir des questionnaires par eux-mêmes ou avec de l'aide.
10. Volonté de fournir des échantillons de sang obligatoires pour la recherche corrélative.
11. Volonté de fournir des échantillons de tissus obligatoires pour la recherche corrélative.
12. Statut de performance ECOG (PS) 0, 1 ou 2.

13. Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues ≤ 14 jours avant l'enregistrement :

    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mm3
    • Numération plaquettaire ≥100 000/mm3
    • Bilirubine totale ≤1,5 ​​x LSN (limite supérieure de la normale)
    • ALT et AST ≤3 x LSN (≤5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique)
    • PT (temps de prothrombine)/INR/aPTT (temps de céphaline activée) ≤ 1,5 x LSN OU si le patient reçoit un traitement anticoagulant et que l'INR ou l'aPTT se situent dans la plage cible du traitement.
    • Clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥20 mL/min à l'aide de la formule Cockcroft-Gault
14. Test de grossesse négatif effectué ≤ 7 jours avant l'inscription, pour les personnes en âge de procréer uniquement.

Critère d'exclusion:

1. L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le fœtus et le nouveau-né en développement sont inconnus :

   • Personnes enceintes

   • Personnes infirmières
   • Personnes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate

2. L’une des thérapies antérieures suivantes :

   • Daratumumab ou autres thérapies anti-CD38

   • Chirurgie ≤ 3 semaines avant l’inscription
   • Chimiothérapie ≤ 4 semaines avant l'inscription
   • Pour le CPNPC : traitement anti-PD-1/PD-L1 ≤ 4 semaines avant l'enregistrement ; pour PDAC : traitement préalable avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de point de contrôle.
   • Radiothérapie focale dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative pour la prise en charge symptomatique mais pas en cas de plasmocytome extramédullaire mesurable. Les participants doivent avoir récupéré (c'est-à-dire Grade ≤ 1 ou au départ) des toxicités liées aux rayonnements avant le premier traitement de l'étude.
   • Traitement avec des médicaments complémentaires (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) pour traiter la maladie à l'étude dans les <2 semaines précédant le premier traitement à l'étude. Ces médicaments sont autorisés s’ils sont utilisés comme soins de soutien.
   • Traitement avec n'importe quel vaccin vivant/atténué dans les 30 jours suivant le premier traitement à l'étude.
3. Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec la bonne évaluation de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.

4. Maladies intercurrentes non contrôlées, notamment :

   • Infection en cours ou active

   • CHF symptomatique (classe II et supérieure qui ne sont pas correctement contrôlés par le traitement d'entretien ou qui ont été hospitalisés au cours des 4 dernières semaines pour insuffisance cardiaque)

   • Angine de poitrine instable

   • Arythmie cardiaque

   • Ou des maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences des études.
5. Recevoir tout autre agent expérimental, qui serait considéré comme un traitement du néoplasme primitif.
6. Autre tumeur maligne active ≤ 5 ans avant l'enregistrement. EXCEPTIONS : Carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ou autres lésions non invasives qui, de l'avis de l'investigateur, en accord avec le moniteur médical du promoteur, sont considérées comme guéries avec un risque minimal de récidive. dans les 3 ans.
7. Antécédents d'infarctus du myocarde ≤ 6 mois, ou CHF (classe II et supérieure qui ne sont pas correctement contrôlés par un traitement d'entretien ou qui ont été hospitalisés au cours des 4 dernières semaines pour insuffisance cardiaque) nécessitant le recours à un traitement d'entretien continu pour les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles.

8. Les patients présentant une tumeur maligne primaire connue du SNC ou des métastases symptomatiques du SNC sont exclus, avec les exceptions suivantes :

   • Les patients atteints d'une maladie asymptomatique du SNC non traitée peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

     o Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC

     o Aucune métastase au tronc cérébral, au mésencéphale, au pont, à la moelle, au cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasma)

     • Aucun antécédent d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie médullaire
     • Aucune exigence continue de dexaméthasone pour les maladies du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés.
     • Aucune résection neurochirurgicale ni biopsie cérébrale ≤ 28 jours avant l'inscription

   • Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les éléments suivants :

     • Démonstration radiographique d'une amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
     • Pas de rayonnement stéréotaxique ni de rayonnement du cerveau entier ≤ 28 jours avant l'enregistrement
     • Étude radiographique de dépistage du SNC ≥ 4 semaines après la fin de la radiothérapie et ≥ 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
9. un. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés, aux protéines de fusion ou aux vaccins.

9.b. Patients prévoyant de recevoir un vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants (atténués) au cours des études.

9.c. Patients ayant des antécédents ou des signes actuels de troubles de la coagulation, c'est-à-dire tout événement hémorragique/hémorragique de grade CTCAE ≥2, ≤28 jours avant l'enregistrement.

9.d. Patients prenant des doses supraphysiologiques de stéroïdes ou en utilisant ≤ 6 semaines avant l'enregistrement.

9.e. Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris une hépatite virale, alcoolique ou autre active ; cirrhose; foie gras; et une maladie héréditaire du foie.

9. f. Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, sans toutefois s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, le syndrome auto-immun. maladie thyroïdienne, vascularite ou glomérulonéphrite. Remarque : les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune et recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 (DT1) contrôlé sous un régime d'insuline stable sont éligibles. Les patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients souffrant d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

o Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure toute manifestation oculaire.

• L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, flucinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'aclométasone 0,05 %).

• Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus un rayonnement ultraviolet A [PUVA], du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ; des stéroïdes puissants ou oraux).

  9.g. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou preuve de pneumopathie active lors du scanner thoracique de dépistage. Remarque : les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

  9.h. Toute infection > Grade 2 ≤ 4 semaines avant l'enregistrement, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie sévère.

  9. je. Antécédents de neuropathie périphérique ≥Grade 2.

  10. Le sujet est séropositif pour le VIH. Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'AgHBs). Les sujets dont l'infection est résolue (c'est-à-dire les sujets qui sont négatifs pour l'AgHBs mais positifs pour les anti-HBc et/ou les anti-HBs) doivent être dépistés à l'aide de la mesure RT-PCR des niveaux d'ADN du VHB. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. EXCEPTION : les sujets présentant des résultats sérologiques évocateurs d'une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR. Séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une RVS, définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral).

  11. BPCO avec un VEMS < 50 % de la normale prévue. Notez que le test FEV1 est requis pour les participants suspectés de BPCO et les participants doivent être exclus si le FEV1 est < 50 % de la normale prévue.

  12. Asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années, ou asthme incontrôlé de toute classification. Notez que les participants qui souffrent actuellement d'asthme intermittent contrôlé ou d'asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer.

  13. Prisonniers ou sujets soumis à une détention obligatoire.