Anti-CD38-antistoff med KRAS-vaksine og anti-PD-1-antistoff hos pasienter med duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen og refraktær ikke-småcellet lungekreft (DARANIVOVAX)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Pasienter med avansert NSCLC, som går videre med behandling som inneholder anti-PD-1/PD-L1 i frontlinjen (pasienter med rask tumorprogresjon vil bli ekskludert) og PDAC-pasienter som mislyktes med én tidligere behandling.
3. Målbar sykdom som definert av irRECIST-kriterier (se avsnitt 7) MERK: Tumorlesjoner i et tidligere bestrålt område anses ikke som målbar sykdom; Sykdom som kun kan måles ved fysisk undersøkelse er ikke kvalifisert.
4. Alle pasienter med mutant KRAS-status i enten kodon 12 (12A, C, D, R, S, V) eller 13 (13D) vil bli inkludert. Status for KRAS og LKB1 vil bli bestemt. For pasienter med KRAS G12C-mutert NSCLC vil tidligere behandling med G12C-målrettet terapi være tillatt; en utvaskingsperiode på 1 uke fra siste administrering av målrettet terapi vil være tillatt.
5. Pasienter med kjente handlingsbare driverendringer som EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) og samtidige KRAS-mutasjoner vil bli vurdert fra sak til sak, og pasienter må ha opplevd progresjon på passende førstelinjes målrettet behandling og anti-PD-1/PD-L1 som indikert.

6. Tidligere behandling:

   • For NSCLC: terapi som inneholder anti-PD1/PD-L1; en utvaskingsperiode på 4 uker fra siste administrering av terapi er tillatt.
   • For PDAC: Pasienter som mislyktes med én tidligere behandling.
7. Gi skriftlig informert samtykke.
8. Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien).
9. Evne til å fylle ut spørreskjema(er) selv eller med assistanse.
10. Vilje til å gi obligatoriske blodprøver for korrelativ forskning.
11. Vilje til å gi obligatoriske vevsprøver for korrelativ forskning.
12. ECOG Ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2.

13. Følgende laboratorieverdier oppnådd ≤14 dager før registrering:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3
    • Blodplateantall ≥100 000/mm3
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (øvre normalgrense)
    • ALAT og ASAT ≤3 x ULN (≤5 x ULN for pasienter med leverpåvirkning)
    • PT (protrombintid)/INR/aPTT (aktivert delvis tromboplastintid) ≤1,5 ​​x ULN ELLER hvis pasienten får antikoagulantbehandling og INR eller aPTT er innenfor målområdet for behandlingen
    • Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥20 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
14. Negativ graviditetstest utført ≤7 dager før registrering, kun for personer i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Noen av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på det utviklende fosteret og nyfødte er ukjente:

   • Gravide personer

   • Sykepleiere
   • Personer i fertil alder som ikke er villige til å bruke tilstrekkelig prevensjon

2. Enhver av følgende tidligere terapier:

   • Daratumumab eller andre anti-CD38-behandlinger

   • Kirurgi ≤3 uker før registrering
   • Kjemoterapi ≤4 uker før registrering
   • For NSCLC: anti-PD-1/PD-L1-behandling ≤4 uker før registrering; for PDAC: Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-CTLA-4-antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier.
   • Fokal strålebehandling innen 14 dager før første studiebehandling med unntak av palliativ strålebehandling for symptomatisk behandling, men ikke på målbart ekstramedullært plasmacytom. Deltakerne må ha kommet seg (dvs. grad ≤1 eller ved baseline) fra strålingsrelaterte toksisiteter før første studiebehandling.
   • Behandling med komplementære medisiner (f.eks. urtetilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) for å behandle sykdommen som studeres innen <2 uker før første studiebehandling. Slike medisiner er tillatt hvis de brukes som støttende behandling.
   • Behandling med enhver levende / svekket vaksine innen 30 dager etter første studiebehandling.
3. Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer, som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.

4. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   • Pågående eller aktiv infeksjon

   • Symptomatisk CHF (klasse II og høyere som ikke er riktig kontrollert med vedlikeholdsbehandling eller som har vært innlagt på sykehus de siste 4 ukene for hjertesvikt)

   • Ustabil angina pectoris

   • Hjertearytmi

   • Eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
5. Mottar ethvert annet undersøkelsesmiddel, som vil bli vurdert som en behandling for den primære neoplasmen.
6. Annen aktiv malignitet ≤5 år før registrering. UNNTAK: Plateepitel- og basalcellekarsinomer i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, eller andre ikke-invasive lesjoner som etter etterforskerens oppfatning, i samråd med sponsorens medisinske monitor, anses kurert med minimal risiko for tilbakefall. innen 3 år.
7. Anamnese med hjerteinfarkt ≤6 måneder, eller CHF (klasse II og høyere som ikke er riktig kontrollert med vedlikeholdsbehandling eller som har vært innlagt på sykehus de siste 4 ukene for hjertesvikt) som krever bruk av pågående vedlikeholdsbehandling for livstruende ventrikulære arytmier.

8. Pasienter med kjent primær CNS-malignitet eller symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert, med følgende unntak:

   • Pasienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sykdom kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

     o Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS

     o Ingen metastaser til hjernestammen, midthjernen, pons, medulla, lillehjernen eller innenfor 10 mm fra det optiske apparatet (optiske nerver og chiasme)

     • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
     • Ingen pågående krav om deksametason for CNS-sykdom; pasienter på en stabil dose antikonvulsiva er tillatt.
     • Ingen nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi ≤28 dager før registrering

   • Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende:

     • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet terapi og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
     • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling ≤28 dager før registrering
     • Screening CNS radiografisk studie ≥ 4 uker fra fullført strålebehandling og ≥ 2 uker fra seponering av kortikosteroider
9. en. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner eller vaksiner.

9. b. Pasienter med en plan om å motta gul feber eller andre levende (svekkede) vaksiner i løpet av studiet.

9. c. Pasienter som har en historie eller nåværende tegn på blødningsforstyrrelse, dvs. enhver blødning/blødningshendelse av CTCAE-grad ≥2, ≤28 dager før registrering.

9. d. Pasienter på suprafysiologiske doser av steroider eller bruk av slike ≤ 6 uker før registrering.

9. e. Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom.

9. f. Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré syndrom, multipel syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt. Merk: Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus (T1DM) på et stabilt insulinregime er kvalifisert. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

o Pasienter med psoriasis må ha en grunnlinje oftalmologisk undersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner

• Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %)

• Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy styrke eller orale steroider).

  9. g. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Merk: Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

  9. t. Enhver infeksjon > Grad 2 ≤4 uker før registrering, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.

  9. i. Anamnese med perifer nevropati ≥grad 2.

  10. Personen er seropositiv for HIV. Seropositiv for hepatitt B (definert ved en positiv test for HBsAg). Personer med løst infeksjon (dvs. personer som er HBsAg-negative, men positive for anti-HBc og/eller anti-HBs) må screenes ved hjelp av RT-PCR-måling av HBV-DNA-nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. UNNTAK: Personer med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (anti-HBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med tidligere HBV-vaksinasjon, trenger ikke testes for HBV-DNA ved PCR. Seropositiv for hepatitt C (unntatt ved en SVR, definert som aviremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling).

  11. KOLS med FEV1 < 50 % av antatt normal. Merk at FEV1-testing er nødvendig for deltakere som mistenkes for å ha KOLS, og deltakere må ekskluderes hvis FEV1 er < 50 % av forventet normal.

  12. Moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering. Merk at deltakere som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma får delta.

  13. Innsatte eller undersåtter som er tvangsfengslet.