Anti-CD38-Antikörper mit KRAS-Impfstoff und Anti-PD-1-Antikörper bei Patienten mit duktalem Pankreas-Adenokarzinom und refraktärem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (DARANIVOVAX)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, bei denen eine Frontline-Anti-PD-1/PD-L1-haltige Therapie Fortschritte macht (Patienten mit schneller Tumorprogression werden ausgeschlossen) und PDAC-Patienten, bei denen eine vorherige Behandlung versagt hat.
3. Messbare Krankheit im Sinne der irRECIST-Kriterien (siehe Abschnitt 7) HINWEIS: Tumorläsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten nicht als messbare Krankheit; Krankheiten, die nur durch eine körperliche Untersuchung messbar sind, sind nicht förderfähig.
4. Alle Patienten mit mutiertem KRAS-Status in Codon 12 (12A, C, D, R, S, V) oder 13 (13D) werden eingeschlossen. Der Status von KRAS und LKB1 wird ermittelt. Für Patienten mit KRAS G12C-mutiertem NSCLC ist eine vorherige Behandlung mit einer gezielten G12C-Therapie zulässig; Eine Auswaschphase von einer Woche ab der letzten Verabreichung einer gezielten Therapie wäre zulässig.
5. Patienten mit bekannten umsetzbaren Treiberveränderungen wie EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, METex14, RET, ERBB2 (HER2) und gleichzeitigen KRAS-Mutationen werden von Fall zu Fall überprüft und müssen über entsprechende Erfahrung verfügen Progression unter geeigneter zielgerichteter Erstlinientherapie und Anti-PD-1/PD-L1, wie angegeben.

6. Vorbehandlung:

   • Bei NSCLC: Anti-PD1/PD-L1-haltige Therapie; Eine Auswaschphase von 4 Wochen ab der letzten Therapie wäre zulässig.
   • Für PDAC: Patienten, bei denen eine vorherige Behandlung versagt hat.
7. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
8. Bereit, zur Nachuntersuchung zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie).
9. Fähigkeit, Fragebögen selbst oder mit Unterstützung auszufüllen.
10. Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung.
11. Bereitschaft, obligatorische Gewebeproben für korrelative Forschung bereitzustellen.
12. ECOG-Leistungsstatus (PS) 0, 1 oder 2.

13. Die folgenden Laborwerte wurden ≤ 14 Tage vor der Registrierung ermittelt:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
    • ALT und AST ≤3 x ULN (≤5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung)
    • PT (Prothrombinzeit)/INR/aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) ≤ 1,5 x ULN ODER wenn der Patient eine gerinnungshemmende Therapie erhält und INR oder aPTT im Zielbereich der Therapie liegt
    • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥20 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
14. Negativer Schwangerschaftstest, durchgeführt ≤7 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

1. Einer der folgenden Punkte, da es sich bei dieser Studie um ein Prüfpräparat handelt, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

   • Schwangere

   • Pflegekräfte
   • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden

2. Eine der folgenden vorherigen Therapien:

   • Daratumumab oder andere Anti-CD38-Therapien

   • Operation ≤3 Wochen vor der Anmeldung
   • Chemotherapie ≤4 Wochen vor der Registrierung
   • Bei NSCLC: Anti-PD-1/PD-L1-Therapie ≤4 Wochen vor der Registrierung; für PDAC: Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
   • Fokale Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie zur symptomatischen Behandlung, jedoch nicht bei messbarem extramedullärem Plasmozytom. Die Teilnehmer müssen sich vor der ersten Studienbehandlung von strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben (d. h. Grad ≤ 1 oder zu Studienbeginn).
   • Behandlung mit ergänzenden Medikamenten (z. B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Arzneimittel) zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von <2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung. Solche Medikamente sind zulässig, wenn sie unterstützend eingesetzt werden.
   • Behandlung mit einem beliebigen Lebendimpfstoff/abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Studienbehandlung.
3. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Beurteilung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.

4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Anhaltende oder aktive Infektion

   • Symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse II und höher, die mit einer Erhaltungstherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder die in den letzten 4 Wochen wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurde)

   • Instabile Angina pectoris

   • Herzrythmusstörung

   • Oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken würden.
5. Empfang eines anderen Prüfpräparats, das zur Behandlung des primären Neoplasmas in Betracht gezogen werden könnte.
6. Andere aktive Malignität ≤5 Jahre vor der Registrierung. AUSNAHMEN: Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome der Haut, Karzinome in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere nicht-invasive Läsionen, die nach Ansicht des Prüfarztes in Übereinstimmung mit dem medizinischen Monitor des Sponsors als geheilt mit minimalem Risiko eines erneuten Auftretens gelten innerhalb von 3 Jahren.
7. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts ≤6 Monate oder CHF (Klasse II und höher, die mit einer Erhaltungstherapie nicht ausreichend kontrolliert werden können oder die in den letzten 4 Wochen wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden), was die Anwendung einer fortlaufenden Erhaltungstherapie bei lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien erfordert.

8. Patienten mit bekannter primärer ZNS-Malignität oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind mit folgenden Ausnahmen ausgeschlossen:

   • Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

     o Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS

     o Keine Metastasen im Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparates (Sehnerven und Chiasma)

     • Keine intrakranielle Blutung oder Rückenmarksblutung in der Vorgeschichte
     • Kein dauerhafter Bedarf an Dexamethason bei ZNS-Erkrankungen; Patienten mit einer stabilen Dosis Antikonvulsiva sind erlaubt.
     • Keine neurochirurgische Resektion oder Gehirnbiopsie ≤28 Tage vor der Registrierung

   • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie Folgendes erfüllt sind:

     • Röntgenologischer Nachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
     • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung ≤28 Tage vor der Registrierung
     • Screening-ZNS-Röntgenuntersuchung ≥4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und ≥2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
9. A. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​oder Impfstoffe in der Vorgeschichte.

9. b. Patienten mit der Absicht, im Verlauf der Studie Gelbfieber- oder andere Lebendimpfstoffe (abgeschwächte Impfungen) zu erhalten.

9. c. Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen einer Blutungsstörung, d. h. einer Blutung/Blutungsereignis mit CTCAE-Grad ≥2, ≤28 Tage vor der Registrierung.

9. d. Patienten, die supraphysiologische Steroiddosen erhalten oder solche ≤ 6 Wochen vor der Registrierung verwenden.

9. e. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und angeborene Lebererkrankung.

9. f. Anamnese oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer Autoimmun-Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) und einer stabilen Insulintherapie. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

o Patienten mit Psoriasis müssen sich einer augenärztlichen Grunduntersuchung unterziehen, um Augenmanifestationen auszuschließen

• Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (KOF) bedecken.
• Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut unter Kontrolle und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %).

• Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (kein Bedarf an Psoralen plus UV-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksamen oder oralen Steroiden).

  9. g. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter Pneumonie), organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie usw.) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs. Hinweis: Eine Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) in der Anamnese ist zulässig.

  9 Stunden. Jede Infektion > Grad 2 ≤4 Wochen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.

  9. ich. Vorgeschichte einer peripheren Neuropathie ≥ Grad 2.

  10. Das Subjekt ist seropositiv für HIV. Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf HBsAg). Personen mit abgeklungener Infektion (d. h. Personen, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Anti-HBc und/oder Anti-HBs sind) müssen mittels RT-PCR-Messung der HBV-DNA-Spiegel untersucht werden. Wer PCR-positiv ist, wird ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hinweisen (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht mittels PCR auf HBV-DNA getestet werden. Seropositiv für Hepatitis C (außer im Rahmen einer SVR, definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).

  11. COPD mit einem FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass bei Teilnehmern mit COPD-Verdacht ein FEV1-Test erforderlich ist und dass Teilnehmer ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts beträgt.

  12. Mittelschweres oder schweres anhaltendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifizierung. Bitte beachten Sie, dass Teilnehmer teilnehmen dürfen, die derzeit an kontrolliertem intermittierendem Asthma oder kontrolliertem leichtem persistierendem Asthma leiden.

  13. Gefangene oder Untertanen, die zwangsweise inhaftiert sind.