KRAS 疫苗和抗 PD-1 抗体在胰腺导管腺癌和难治性非小细胞肺癌受试者中的抗 CD38 抗体 (DARANIVOVAX)

纳入标准：

1. 年龄≥18岁
2. 晚期 NSCLC 患者，在一线抗 PD-1/PD-L1 治疗中取得进展（肿瘤快速进展的患者将被排除），以及先前一次治疗失败的 PDAC 患者。
3. irRECIST 标准定义的可测量疾病（参见第 7 节） 注：先前照射区域的肿瘤病变不被视为可测量疾病；仅通过体检可测量的疾病不符合资格。
4. 所有在密码子 12（12A、C、D、R、S、V）或 13（13D）中具有突变 KRAS 状态的患者都将被包括在内。 KRAS 和 LKB1 的状态将被确定。 对于KRAS G12C突变的NSCLC患者，允许既往接受G12C靶向治疗；从最后一次靶向治疗开始，允许有 1 周的清除期。
5. 具有已知可操作驱动基因改变（例如 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14、RET、ERBB2 (HER2) 和并发 KRAS 突变）的患者将根据具体情况进行审查，并且患者必须经历过适当的一线靶向治疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗（如所示）的进展。

6. 既往治疗：

   • 对于 NSCLC：含有抗 PD1/PD-L1 的疗法；从最后一次治疗开始，允许有 4 周的清除期。
   • 对于 PDAC：先前一种治疗失败的患者。
7. 提供书面知情同意书。
8. 愿意返回入组机构进行随访（在研究的主动监测阶段）。
9. 能够自行或在协助下完成调查问卷。
10. 愿意为相关研究提供强制性血液标本。
11. 愿意为相关研究提供强制性组织标本。
12. ECOG 表现状态 (PS) 0、1 或 2。

13. 注册前 ≤14 天获得的以下实验室值：

    • 血红蛋白≥9.0 g/dL

    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm3
    • 血小板计数≥100,000/mm3
    • 总胆红素≤1.5 x ULN（正常上限）
    • ALT 和 AST ≤3 x ULN（肝脏受累患者≤5 x ULN）
    • PT（凝血酶原时间）/INR/aPTT（活化部分凝血活酶时间）≤1.5 x ULN，或者如果患者正在接受抗凝治疗且 INR 或 aPTT 在治疗目标范围内
    • 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥20 mL/min
14. 登记前≤7 天进行的阴性妊娠测试仅适用于有生育能力的人员。

排除标准：

1. 由于本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、致突变性和致畸性影响尚不清楚，因此存在以下任何情况：

   • 孕妇

   • 护理人员
   • 不愿采取适当避孕措施的有生育能力的人

2. 任何以下既往治疗：

   • Daratumumab 或其他抗 CD38 疗法

   • 注册前≤3周进行手术
   • 注册前 ≤4 周进行化疗
   • 对于NSCLC：注册前≤4周进行抗PD-1/PD-L1治疗；对于 PDAC：事先使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 抗体或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物进行治疗。
   • 首次研究治疗前 14 天内进行局部放射治疗，用于症状管理的姑息性放射治疗除外，但不适用于可测量的髓外浆细胞瘤。 在首次研究治疗之前，参与者必须已从与辐射相关的毒性中恢复（即≤1 级或处于基线水平）。
   • 在首次研究治疗前 2 周内使用补充药物（例如草药补充剂或传统中药）治疗所研究的疾病。 如果此类药物用作支持性护理，则允许使用。
   • 首次研究治疗后 30 天内使用任何活疫苗/减毒疫苗进行治疗。
3. 根据研究者的判断，合并的全身性疾病或其他严重的并发疾病将使患者不适合参加本研究或显着干扰对处方方案的安全性和毒性的正确评估。

4. 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

   • 持续或活跃的感染

   • 有症状的CHF（II 级及以上，维持治疗未得到适当控制或在过去4 周内因心力衰竭住院）

   • 不稳定型心绞痛

   • 心律失常

   • 或会限制遵守学习要求的精神疾病/社交情况。
5. 接受任何其他研究药物，这将被视为对原发性肿瘤的治疗。
6. 注册前≤5 年的其他活动性恶性肿瘤。 例外：皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺癌原位癌或其他非侵袭性病变，在研究者与申办者的医疗监测一致的情况下，认为已治愈且复发风险极低3年内。
7. 心肌梗塞病史≤6个月，或CHF（II级及以上，维持治疗未得到适当控制或在过去4周内因心力衰竭住院），需要对危及生命的室性心律失常进行持续维持治疗。

8. 已知患有原发性中枢神经系统恶性肿瘤或有症状的中枢神经系统转移的患者被排除在外，但以下情况除外：

   • 如果满足以下所有标准，则可以招募未经治疗的无症状中枢神经系统疾病患者：

     o 中枢神经系统之外可评估或可测量的疾病

     o 脑干、中脑、脑桥、延髓、小脑或视神经（视神经和视交叉）10 毫米范围内无转移

     • 无颅内出血或脊髓出血病史
     • 中枢神经系统疾病无需持续使用地塞米松；允许服用稳定剂量的抗惊厥药的患者。
     • 注册前 28 天以内未进行神经外科切除或脑活检

   • 如果满足上述所有标准以及以下条件，则可以招募经治疗的无症状中枢神经系统转移患者：

     • 放射学证明完成中枢神经系统定向治疗后有所改善，并且在完成中枢神经系统定向治疗和筛查放射学研究之间没有中期进展的证据
     • 注册前≤28天没有立体定向辐射或全脑辐射
     • 放射治疗完成后≥4周且皮质类固醇停用后≥2周进行中枢神经系统放射学筛查研究
9. A。对嵌合或人源化抗体或融合蛋白或疫苗有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。

9.b. 计划在研究过程中接种黄热病或其他活（减毒）疫苗的患者。

9. c. 有出血性疾病病史或当前证据的患者，即注册前 28 天以内发生 CTCAE 等级≥2 级的任何出血/出血事件。

9.d. 接受超生理剂量类固醇或在注册前 6 周内使用此类药物的患者。

9. e.已知有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病。

9.f. 自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、吉兰-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性疾病甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎。 注意：有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合资格。 采用稳定胰岛素治疗方案且控制良好的 1 型糖尿病 (T1DM) 患者符合资格。 允许患有湿疹、银屑病、仅具有皮肤病表现的慢性单纯性白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），但须满足以下条件：

o 银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现

• 皮疹面积必须小于体表面积 (BSA) 的 10%
• 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、氢化可的松丁酸酯 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、二丙酸阿氯米松 0.05%）

• 过去 12 个月内基础疾病没有急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂；高效或口服类固醇）。

  9.g. 有特发性肺纤维化、肺炎（包括药物引起的）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或胸部CT扫描显示有活动性肺炎证据。 注：允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）。

  9.h. 登记前 4 周内 > 2 级的任何感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。

  9. i.周围神经病史≥2级。

  10. 对象的 HIV 血清反应呈阳性。 乙型肝炎血清反应呈阳性（定义为 HBsAg 检测呈阳性）。 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但抗 HBc 和/或抗 HBs 阳性的受试者）必须使用 RT-PCR 测量 HBV DNA 水平进行筛查。 PCR 呈阳性的人将被排除在外。 例外：血清学结果提示接种过 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标记）且已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者无需通过 PCR 检测 HBV DNA。 丙型肝炎血清反应呈阳性（SVR 情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周无病毒血症）。

  11. COPD，FEV1 < 预测正常值的 50%。 请注意，怀疑患有 COPD 的参与者需要进行 FEV1 测试，如果 FEV1 < 预测正常值的 50%，则必须排除参与者。

  12.过去2年内有中度或重度持续性哮喘，或任何类别的未受控制的哮喘。 请注意，目前已控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的参与者可以参加。

  十三、被强制羁押之囚犯或臣民。