新しい標的治療戦略を特定するための骨髄増殖性新生物から進化する急性骨髄性白血病のマルチオーミック特性評価 (MOZART)

患者のサンプルと臨床データ:

研究者は、MPN後の急性骨髄性白血病患者120人からのサンプルを研究する予定です。 これらのサンプルと対応する臨床データは、骨髄増殖性新生物の生物資源の全国ネットワークである FIMBANK (補助金 INCa、BCB 2013、ヴァレリー ウーゴ博士) およびポスト CPX351 単剤療法を試験する前向き第 II 相臨床試験 CPX351-TA-SMP を通じて入手できます。 -MPN AML (NCT04992949、2022 年 1 月に含まれ始めました)。

WP1: MPN 後の AML の不均一性の解読 (主な目的) これらの目的に答えるために、研究者は、合計 120 件の投稿で 400 個の遺伝子パネルを使用したターゲット NGS、RNA 配列およびメチロームを含むマルチオミクス アプローチを実施します。 -MPN AML サンプル。 すべてのゲノム ライブラリはアンジェ大学病院のゲノム施設で構築され、配列決定はナントの GenoBIRD プラットフォームの NovaSeq6000 で実行されます。 バイオインフォマティクス分析はチーム #1 と #3 によって実行され、サンプルごとに次の情報が得られます: DNA シークエンシングからの SNV/Indel と CNV、mRNA と lncRNA の発現、RNA-seq からの遺伝子融合とスプライシング イベント、および からのメチル化ベータ値。メチローム。

ゲノムデータから均一なサブグループを特定するために、研究者はゲノムデータの各層の教師なしクラスタリング分析を実行します。 次に、クラスター オブ クラスター分析 (COCA) 法 (Wilkerson および Hayes、2010) を使用して、クラスターを統合するためにすべてのレイヤーが結合されます。

WP2: 形質転換のメカニズムと治療の推定標的を特定する この目的のために、研究者は WP1 で生成されたオミクス データを分析して、MPN の白血病性形質転換を引き起こす主な分子メカニズムを特定します。 研究者は 2 段階の手順を実行します。まず、各ゲノム データセットを個別に分析し、次に MOGSA 法 (統合単一サンプル遺伝子セット) を使用した統合マルチブロック分析ですべてのデータセットを一緒に分析します。

WP1 に分類された患者のサブセットに由来する合計 60 のサンプルが、ex vivo 薬物スクリーニングのために検査されます。 研究者は、標準治療、AMLで臨床開発中のいくつかの薬剤、そしてより重要なことに、特定された潜在的な白血病の脆弱性を特に標的とする薬剤の選択を含むカスタムメイドの薬剤パネルを設計します。

WP3: 選択した最良の薬剤の有効性とクローン構造に対するそれらの影響を確認する MPN 後の AML 規制解除経路のトランスレーショナル関連性をさらに検証するために、最も有望な 3 つの薬剤候補が、以下を含む 5 つの MPN 後の PDX モデルのセットで評価されます。少なくとも 2 つの TP53 変異を有する MPN 後の AML。 研究者はまた、WP2で特定された薬剤が疾患のクローン進化にどのような影響を与える可能性があるかを評価する予定であり、これはMPN後のAML治療の理解と改善に向けた重要なステップとなる。 WP2 で特定された 3 つの最良の候補薬または組み合わせは、さまざまなサブクローンの応答を評価するために、複雑な分子プロファイルを持つ 5 人の選択された患者からの細胞で研究されます。