骨髓增生性肿瘤演变而来的急性髓系白血病的多组学特征以确定新的靶向治疗策略 (MOZART)

患者样本和临床数据：

研究人员将研究 120 名 MPN 后急性髓系白血病患者的样本。 这些样本和相应的临床数据可通过 FIMBANK（骨髓增生性肿瘤的国家生物资源网络）（INCa，BCB 2013 年授予，Pr Valérie Ugo）获得，并可通过前瞻性 II 期临床试验 CPX351-TA-SMP 测试 CPX351 单药治疗后获得。 -MPN AML（NCT04992949，包含于 2022 年 1 月开始）。

WP1：破译 MPN 后 AML 的异质性（主要目标） 为了实现这些目标，研究人员将采用多组学方法，包括 400 个基因组的靶向 NGS、RNA-seq 和甲基化组，总共 120 个后-MPN AML 样本。 所有基因组文库将在昂热大学医院的基因组设施中构建，测序将在南特 GenoBIRD 平台的 NovaSeq6000 上进行。 生物信息学分析将由#1 和#3 团队进行，并对每个样本进行生物信息分析：来自 DNA 测序的 SNV/Indel 和 CNV、mRNA 和 lncRNA 的表达、来自 RNA-seq 的基因融合和剪接事件以及来自 RNA-seq 的甲基化 beta 值。甲基化组。

为了从基因组数据中识别同质亚组，研究人员将对每层基因组数据进行无监督聚类分析。 然后，将使用聚类分析 (COCA) 方法组合所有层以进行聚类集成（Wilkerson 和 Hayes，2010）。

WP2：确定转化机制和假定的治疗靶点 为此，研究者将分析 WP1 中生成的组学数据，以确定驱动 MPN 白血病转化的主要分子机制。 研究人员将执行两步程序：首先单独分析每个基因组数据集，然后使用 MOGSA 方法（集成单样本基因集）在集成多块分析中一起分析所有数据集。

来自 WP1 中一部分患者的总共 60 个样本将接受体外药物筛选测试。 研究人员将设计一个定制的药物组合，包括护理标准、几种处于 AML 临床开发中的药物，更重要的是，一系列专门针对已确定的潜在白血病漏洞的药物。

WP3：确认所选最佳药物的功效及其对克隆结构的影响为了进一步验证 MPN 后 AML 解除管制途径的转化相关性，将在一组五个 MPN 后 PDX 模型中评估三种最有前途的药物，包括至少 2 例 TP53 突变后 MPN AML。 研究人员还将评估 WP2 中确定的药物如何影响疾病的克隆进化，这是理解和改善 MPN 后 AML 治疗的关键一步。 WP2 中确定的 3 种最佳候选药物或组合将在来自 5 名具有复杂分子特征的选定患者的细胞中进行研究，以评估各种亚克隆的反应。