새로운 표적 치료 전략을 식별하기 위해 골수 증식성 신생물에서 진화하는 급성 골수성 백혈병의 다오믹 특성 분석 (MOZART)

환자 샘플 및 임상 데이터:

조사관은 MPN 이후 급성 골수성 백혈병 환자 120명의 샘플을 연구할 예정입니다. 이러한 샘플과 해당 임상 데이터는 골수 증식성 신생물에 대한 국가 생물자원 네트워크인 FIMBANK(INCa, BCB 2013, Pr Valérie Ugo 부여)와 사후에 CPX351 단독 요법을 테스트하는 전향적 2상 임상 시험 CPX351-TA-SMP를 통해 이용 가능합니다. -MPN AML(NCT04992949, 01-2022에 포함 시작).

WP1: MPN 이후 AML의 이질성 해독(1차 목표) 이러한 목적에 답하기 위해 연구자는 총 120개 게시물에서 400개 유전자 패널, RNA-seq 및 메틸롬을 갖춘 표적 NGS를 포함한 다중 오믹스 접근 방식을 수행할 예정입니다. -MPN AML 샘플. 모든 게놈 라이브러리는 Angers University Hospital의 게놈 시설에서 구축될 예정이며, 시퀀싱은 Nantes의 GenoBIRD 플랫폼에 있는 NovaSeq6000에서 수행됩니다. 생물정보학적 분석은 팀 #1과 #3에 의해 수행되며 각 샘플에 대해 DNA 서열 분석에서 SNV/Indel 및 CNV, mRNA 및 lncRNA의 발현, RNA-seq에서 유전자 융합 및 스플라이싱 이벤트, 메틸화 베타 값이 파생됩니다. 메틸롬.

게놈 데이터에서 동질적인 하위 그룹을 식별하기 위해 조사자는 게놈 데이터의 각 계층에 대해 감독되지 않은 클러스터링 분석을 수행합니다. 그런 다음 COCA(Cluster Of Clusters Analysis) 방법을 사용하여 클러스터 통합을 위해 모든 레이어를 결합합니다(Wilkerson and Hayes, 2010).

WP2: 변환 메커니즘과 치료를 위한 추정 표적 식별 이 목적을 위해 연구자는 WP1에서 생성된 오믹스 데이터를 분석하여 MPN의 백혈병 변환을 유발하는 주요 분자 메커니즘을 식별합니다. 연구자는 2단계 절차를 수행합니다. 먼저 각 게놈 데이터 세트를 개별적으로 분석한 다음 MOGSA 방법(통합 단일 샘플 유전자 세트)을 사용하여 통합 다중 블록 분석에서 모든 데이터 세트를 함께 분석합니다.

WP1로 분류된 환자 하위 집합에서 유래한 총 60개의 샘플이 생체외 약물 스크리닝을 위해 테스트됩니다. 연구자는 치료 표준, AML 임상 개발 중인 여러 약물, 그리고 더 중요하게는 확인된 잠재적인 백혈병 취약성을 특별히 표적으로 삼는 약물 선택을 포함하여 맞춤형 약물 패널을 설계할 것입니다.

WP3: 선택된 최고의 약물의 효능과 클론 구조에 미치는 영향 확인 MPN 이후 AML 규제 완화 경로의 번역 관련성을 추가로 검증하기 위해 가장 유망한 3가지 약물 후보가 다음을 포함한 5가지 MPN 이후 PDX 모델 세트에서 평가됩니다. 최소 2개의 TP53 돌연변이 MPN 이후 AML. 연구자는 또한 WP2에서 확인된 약물이 MPN 이후 AML 치료를 이해하고 개선하기 위한 핵심 단계인 질병의 클론 진화에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 평가할 것입니다. WP2에서 확인된 3가지 최고의 후보 약물 또는 조합은 다양한 서브클론의 반응을 평가하기 위해 복잡한 분자 프로필을 가진 선택된 5명의 환자의 세포에서 연구됩니다.