選択された進行性固形がんの患者を対象とした、単独療法およびニボルマブとの併用療法としてのMT-8421の研究

包含基準:

• 組織学的に確認された切除不能な局所進行性または転移性黒色腫、HCC、NSCLC、RCC、MSI-H/dMMR悪性腫瘍、尿路上皮癌、食道扁平上皮癌、中皮腫、SCCHN、または子宮頸癌が標準治療に適さない、または標準治療が適用できない場合利用できない、または治験責任医師の意見では、標準治療は患者の最善の利益にならないと考えられます。

パート A のみ: RECIST v1.1 に準拠した評価のみまたは測定可能な疾患 パート B のみ: RECIST v1.1 に準拠した少なくとも 1 つの測定可能な腫瘍病変

• 事前の治療には、PD-1 またはプログラム細胞死 - リガンド 1 (PD-L1) 阻害剤が含まれている必要があります。 CTLA-4阻害剤による事前の治療は必要ありません。
• Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス スコアが 0 または 1

• 適切な骨髄機能は以下によって判定されます。

  • 好中球絶対数（ANC）≧1500/μL（スクリーニング前2週間以内に成長因子の投与を受けてはいけません）
  • 血小板数 ≥ 75,000/μL
  • ヘモグロビン ≥ 8.0 g/dL (治験治療開始後 2 週間以内の赤血球輸血は許可されません)
• Cockcroft-Gault 方程式によって計算された、推定クレアチニン クリアランス (eCrCl) ≥ 50 mL/min に基づく適切な腎機能。

• 適切な肝機能は以下によって判定されます。

  • ギルバート症候群患者の場合、総ビリルビンが正常上限値（ULN）の1.5倍以下、またはULN直接ビリルビンの2倍以下
  • アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) ≤ 3x ULN (肝転移または HCC の場合は ≤ 5x ULN)。
  • アラニントランスアミナーゼ（ALT）≤ 3x ULN（肝転移またはHCCの場合は≤ 5x ULN）。
  • 適切な血清アルブミン (アルブミン ≥ 2.5 g/dL)
• 許容可能なリスクで生検できる病変の有無。
• 子供を産む可能性のある患者は、治療開始前72時間以内に高感度妊娠検査で陰性でなければなりません。 閉経後（最後の月経周期から1年以上）、または永久的に不妊手術を受けている患者（両側卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管切除術など）は、生殖能力がないとみなされる場合があります。
• 生殖能力のある患者は、MT-8421の最後の投与から30日後および/または最後の投与から5か月後までインフォームド・コンセントフォーム（ICF）に署名するまで、異性間の性交を継続的に控えるか、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。出産可能な患者にはニボルマブの投与期間、出産可能な患者にはMT-8421の最後の投与後90日まで。 患者は研究期間中およびニボルマブまたはMT-8421の最後の投与後90日間は精子を提供してはいけない。

除外基準:

• 3〜6回のコア腫瘍生検を2セット受ける意思がない、または受けることができない：1セットは研究ベースライン時（治験薬の初回投与前）、もう1セットは6〜8週目の間に行う。 最終的なオプションのセットは、病気の進行の時間を収集します。
• -治療開始前4週間以内に、除外基準4が適用される治験中の疾患（イピリムマブを除く）に対して承認または治験中の治療を受けており、以前のイピリムマブ用量および計画されたMT-8421用量に応じて休薬が必要）。 低分子 [分子量 (MW) < 0.9 kDa] の場合、ウォッシュアウトは半減期 5 ですが、少なくとも 2 週間です。
• -治療開始前30日以内にトレメリムマブ、または60日以内にイピリムマブ3 mg/kg、または30日以内にイピリムマブ1 mg/kgの投与を受けた。 32 μg/kg MT-8421 の用量コホートの用量漸増が完了したら、以前の用量に関係なく、イピリムマブの 30 日間の休薬は許容されます。
• 緩和目的の非標的病変の局所治療（局所手術や放射線療法など）を除く、同時癌治療。 患者は局所治療の影響から回復し、医療モニターと相談する必要があります。
• 子宮頸部上皮内癌を除く、別の腫瘍性疾患の病歴または現在の証拠。治癒的に治療された表在性の非浸潤性膀胱腫瘍。ステージ I ～ II の非黒色腫皮膚がん。前立腺がんは積極的な監視によって管理されます。または治療開始前2年以内に治癒治療を受けた過去のがん。
• 過去には全身治療が必要だった活動性の自己免疫疾患。 少なくとも 2 年間全身治療を必要としていない患者は、メディカル モニターとの協議後に許可が得られれば登録できます (副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法などの補充療法は許可されます)。
• -グレード2以上の活動性の非感染性肺炎の証拠、またはグレード3以上の他の基礎疾患の現在の証拠。
• 以前のCPI療法（すなわち、PD-1阻害剤、PDL1阻害剤、またはCTLA-4阻害剤）によって引き起こされた進行中>グレード1の免疫関連毒性。 安定した内分泌学的有害事象（甲状腺機能低下症、副腎機能不全、下垂体機能低下症、糖尿病など）を有する患者がこの研究の対象となるには、スクリーニング前の少なくとも2週間、安定した用量の補足療法を受けていなければなりません。 -以前のCPIでのグレード2の肺炎または心筋炎の繰り返しの病歴および/または以前のCPI治療でのグレード3のirAEの病歴。

• スクリーニング中の新規または増殖中枢神経系 (CNS) 転移の現在の証拠。 CNS 転移が既知の患者は、以下の基準をすべて満たす場合に適格となります。

  • 臨床的に適応がある場合、CNS転移に対して放射線療法または別の適切な療法を受けた
  • ICFに署名する前の4週間以内のコンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）スキャンで、以前の神経画像診断と比較して安定したCNS疾患がある。
• 治療開始前の重大な心血管疾患の病歴または現在の証拠。

• 活動性で制御されていないB型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（ポリメラーゼ連鎖反応による検出可能なウイルス量によって証明される）、または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患の現在の証拠。

  • 血清学およびウイルス学測定はスクリーニング時に実行する必要はありませんが、以前に報告された結果は適格性の目的で使用される必要があります。 捜査官は自らの裁量で検査を行う
  • C型肝炎の治療歴および定量不可能なC型肝炎ウイルス-リボ核酸（RNA）の病歴を持つ患者が登録される場合があります。
  • B 型肝炎、C 型肝炎、および/または HIV の治療を受けている患者は、ウイルス量が検出できない場合に対象となります（CD4+ T 細胞 [CD4+] 数が 350 細胞/μL 以上の HIV 患者も登録できます）。
• -最初のサイクルの最初の投与前の2か月以内に、体重の10％を超える意図しない体重減少があった患者。