Studio su MT-8421 in monoterapia e in combinazione con Nivolumab in pazienti con tipi selezionati di cancro solido avanzato

Criterio di inclusione:

• Melanoma confermato istologicamente, non resecabile, localmente avanzato o metastatico, HCC, NSCLC, RCC, tumori maligni MSI-H/dMMR, carcinoma uroteliale, carcinoma a cellule squamose dell'esofago, mesotelioma, SCCHN o carcinoma cervicale non suscettibile al trattamento standard, oppure il trattamento standard è non disponibile o, a giudizio dello sperimentatore, il trattamento standard non sarebbe nel migliore interesse del paziente.

Solo parte A: solo malattia valutabile o misurabile secondo RECIST v1.1 Solo parte B: almeno 1 lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1

• Il trattamento precedente deve includere un inibitore del PD-1 o della morte cellulare programmata - ligando 1 (PD-L1). Non è richiesto un trattamento precedente con un inibitore CTLA-4.
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

• Adeguata funzionalità del midollo osseo, determinata da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL (non devono aver ricevuto fattori di crescita nelle 2 settimane precedenti lo screening)
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/μL
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (non è consentita alcuna trasfusione di globuli rossi entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio)
• Funzionalità renale adeguata, basata sulla clearance stimata della creatinina (eCrCl) ≥ 50 ml/min, calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault.

• Funzionalità epatica adeguata, determinata da:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina diretta ≤ 2 volte ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert
  • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 volte ULN (o ≤ 5 volte ULN in caso di metastasi epatiche o HCC).
  • Alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte ULN (o ≤ 5 volte ULN in caso di metastasi epatiche o HCC).
  • Albumina sierica adeguata (albumina ≥ 2,5 g/dL)
• Disponibilità di una lesione che può essere sottoposta a biopsia con rischio accettabile.
• Le pazienti in grado di avere figli devono sottoporsi a un test di gravidanza altamente sensibile negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. I pazienti in postmenopausa (> 1 anno dall'ultimo ciclo mestruale) o sterilizzati in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, salpingectomia bilaterale) possono essere considerati non potenzialmente riproduttivi.
• I pazienti potenzialmente riproduttivi devono accettare di astenersi continuativamente da rapporti eterosessuali o di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace firmando il modulo di consenso informato (ICF) fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di MT-8421 e/o 5 mesi dopo l'ultima dose dose di nivolumab per i pazienti in grado di generare figli e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di MT-8421 per i pazienti in grado di generare figli. I pazienti non devono donare sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di nivolumab o MT-8421.

Criteri di esclusione:

• Non disposto o non in grado di sottoporsi a 2 serie da 3 a 6 biopsie tumorali principali: una serie al basale dello studio (prima della prima dose del farmaco in studio) e una serie tra le settimane 6 e 8. Verrà raccolto un set facoltativo finale relativo al tempo di progressione della malattia.
• Trattamento approvato o sperimentale ricevuto per la malattia in studio (eccetto ipilimumab) a cui si applica il criterio di esclusione 4, che richiede un washout che dipenderà dalla dose precedente di ipilimumab e dalla dose pianificata di MT-8421) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento. Per le piccole molecole [peso molecolare (MW) < 0,9 kDa], il washout è di 5 emivite, ma almeno 2 settimane.
• Ha ricevuto tremelimumab entro 30 giorni o ipilimumab 3 mg/kg entro 60 giorni o ipilimumab 1 mg/kg entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento. Una volta completata la coorte di dosaggio di 32 µg/kg di MT-8421 nell’incremento della dose, è accettabile un periodo di washout di 30 giorni di ipilimumab indipendentemente dalla dose precedente.
• Qualsiasi trattamento concomitante del cancro, ad eccezione del trattamento locale delle lesioni non bersaglio per intenti palliativi (ad esempio, chirurgia locale o radioterapia). Il paziente deve essersi ripreso dagli effetti del trattamento locale ed essere discusso con il monitor medico.
• Anamnesi o evidenza attuale di altra malattia neoplastica, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ; tumori superficiali della vescica non invasivi, trattati curativamente; Cancro cutaneo non melanoma di stadio da I a II; cancro alla prostata gestito mediante sorveglianza attiva; o qualsiasi cancro precedente trattato in modo curativo < 2 anni prima dell'inizio del trattamento.
• Malattia autoimmune attiva che in passato ha richiesto un trattamento sistemico. I pazienti che non hanno richiesto un trattamento sistemico per almeno 2 anni possono essere arruolati se l'autorizzazione viene fornita dopo aver discusso con il Medical Monitor (è consentita la terapia sostitutiva, ad esempio tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria)
• Evidenza di polmonite attiva, non infettiva di grado ≥ 2 o evidenza attuale di altra malattia polmonare sottostante di grado ≥ 3.
• Tossicità immuno-correlata in corso > Grado 1 causata da una precedente terapia CPI (ad esempio inibitori PD-1, inibitori PDL1 o inibitori CTLA-4). I pazienti con eventi avversi endocrinologici stabili (ad es. ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo o diabete mellito) devono aver ricevuto una dose stabile di terapia supplementare per almeno 2 settimane prima dello screening per essere idonei a questo studio. Anamnesi positiva per polmonite o miocardite di grado 2 al precedente trattamento con CPI e/o irAE di grado 3 al precedente trattamento con CPI.

• Evidenza attuale di metastasi nuove o in crescita del sistema nervoso centrale (SNC) durante lo screening. I pazienti con metastasi note al sistema nervoso centrale saranno idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri:

  • Ricezione di radioterapia o altra terapia appropriata per le metastasi del sistema nervoso centrale, se clinicamente indicata
  • Presentare una malattia del sistema nervoso centrale stabile alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) entro 4 settimane prima di firmare l'ICF rispetto al precedente neuroimaging.
• Anamnesi o evidenza attuale di malattia cardiovascolare significativa prima dell’inizio del trattamento.

• Evidenza attuale di virus dell'epatite B attivo e incontrollato, virus dell'epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (evidenziato dalla carica virale rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

  • Non è necessario eseguire misurazioni sierologiche e virologiche allo screening, ma eventuali risultati precedentemente riportati devono essere utilizzati ai fini dell'ammissibilità. Gli investigatori effettueranno i test a loro discrezione
  • Possono essere arruolati pazienti con una storia di epatite C trattata e acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C non quantificabile.
  • I pazienti in trattamento per l'epatite B, l'epatite C e/o l'HIV saranno idonei se hanno una carica virale non rilevabile (potranno essere arruolati pazienti con HIV con conta di cellule T CD4+ [CD4+] ≥ 350 cellule/μL).
• Pazienti con perdita di peso non intenzionale superiore al 10% del peso corporeo nei 2 mesi precedenti o meno prima della prima dose del primo ciclo.