Étude du MT-8421 en monothérapie et en association avec le nivolumab chez des patients atteints de certains types de cancer solide avancé

Critère d'intégration:

• Mélanome confirmé histologiquement, non résécable, localement avancé ou métastatique, CHC, CPNPC, RCC, tumeurs malignes MSI-H/dMMR, carcinome urothélial, carcinome épidermoïde de l'œsophage, mésothéliome, SCCHN ou carcinome cervical ne se prêtant pas au traitement standard, ou le traitement standard est n'est pas disponible ou, de l'avis de l'enquêteur, le traitement standard ne serait pas dans le meilleur intérêt du patient.

Partie A uniquement : Maladie évaluable uniquement ou mesurable selon RECIST v1.1 Partie B uniquement : Au moins 1 lésion tumorale mesurable selon RECIST v1.1

• Le traitement préalable doit inclure un inhibiteur de PD-1 ou de mort cellulaire programmée - ligand 1 (PD-L1). Un traitement préalable par un inhibiteur de CTLA-4 n'est pas nécessaire.
• Score de performance de l’Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, déterminée par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL (ne devrait pas avoir reçu de facteurs de croissance dans les 2 semaines précédant le dépistage)
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (aucune transfusion de globules rouges dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude n'est autorisée)
• Fonction rénale adéquate, basée sur la clairance de la créatinine estimée (eCrCl) ≥ 50 ml/min, calculée par l'équation de Cockcroft-Gault.

• Fonction hépatique adéquate, déterminée par :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 2x LSN bilirubine directe pour les patients atteints du syndrome de Gilbert
  • Aspartate transaminase (AST) ≤ 3x LSN (ou ≤ 5x LSN en cas de métastases hépatiques ou de CHC).
  • Alanine transaminase (ALT) ≤ 3x LSN (ou ≤ 5x LSN en cas de métastases hépatiques ou de CHC).
  • Albumine sérique adéquate (albumine ≥ 2,5 g/dL)
• Disponibilité d'une lésion pouvant être biopsiée avec un risque acceptable.
• Les patientes capables de procréer doivent subir un test de grossesse très sensible négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Les patientes ménopausées (> 1 an depuis le dernier cycle menstruel) ou stérilisées en permanence (par exemple, occlusion tubaire bilatérale, hystérectomie, salpingectomie bilatérale) peuvent être considérées comme n'ayant pas de potentiel reproductif.
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter soit de s'abstenir continuellement de rapports hétérosexuels, soit d'utiliser une méthode contraceptive très efficace depuis la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à 30 jours après la dernière dose de MT-8421 et/ou 5 mois après la dernière dose. dose de nivolumab pour les patientes capables de procréer et jusqu'à 90 jours après la dernière dose de MT-8421 pour les patientes capables de procréer un enfant. Les patients ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de nivolumab ou MT-8421.

Critère d'exclusion:

• Ne veut pas ou ne peut pas subir 2 séries de 3 à 6 biopsies tumorales centrales : une série au départ de l'étude (avant la première dose du médicament à l'étude) et une série entre les semaines 6 et 8. Un dernier ensemble facultatif sera collecté au moment de la progression de la maladie.
• A reçu un traitement approuvé ou expérimental pour la maladie étudiée (sauf l'ipilimumab) lorsque le critère d'exclusion 4 s'applique, nécessitant un sevrage qui dépendra de la dose antérieure d'ipilimumab et de la dose prévue de MT-8421) dans les 4 semaines précédant le début du traitement. Pour les petites molécules [Poids moléculaire (MW) < 0,9 kDa], le lessivage est de 5 demi-vies, mais d'au moins 2 semaines.
• A reçu du trémelimumab dans les 30 jours ou de l'ipilimumab 3 mg/kg dans les 60 jours ou de l'ipilimumab 1 mg/kg dans les 30 jours précédant le début du traitement. Une fois que la cohorte de doses de 32 µg/kg de MT-8421 a été complétée en augmentation de dose, un sevrage de 30 jours d'ipilimumab est acceptable quelle que soit la dose antérieure.
• Tout traitement anticancéreux concomitant, hormis le traitement local de lésions non ciblées à visée palliative (par exemple, chirurgie locale ou radiothérapie). Le patient doit avoir récupéré des effets du traitement local et être discuté avec le moniteur médical.
• Antécédents ou preuves actuelles d'une autre maladie néoplasique, à l'exception du carcinome cervical in situ ; tumeurs superficielles non invasives de la vessie, traitées curativement ; Cancer de la peau sans mélanome de stade I à II ; cancer de la prostate géré par surveillance active ; ou tout cancer antérieur traité de manière curative <2 ans avant le début du traitement.
• Maladie auto-immune active qui nécessitait un traitement systémique dans le passé. Les patients qui n'ont pas eu besoin d'un traitement systémique depuis au moins 2 ans peuvent être inscrits si l'autorisation est fournie après discussion avec le moniteur médical (un traitement de remplacement, par exemple la thyroxine, l'insuline ou un traitement physiologique de remplacement des corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire est autorisé)
• Preuve de pneumopathie active non infectieuse de grade ≥ 2 ou preuve actuelle d'une autre maladie pulmonaire sous-jacente de grade ≥ 3.
• Toxicité d'origine immunitaire en cours > Grade 1 causée par un traitement antérieur par CPI (c'est-à-dire, inhibiteurs de PD-1, inhibiteurs de PDL1 ou inhibiteurs de CTLA-4). Les patients présentant des EI endocrinologiques stables (par exemple, hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypopituitarisme ou diabète sucré) doivent avoir reçu une dose stable de traitement supplémentaire pendant au moins 2 semaines avant le dépistage pour être éligibles à cette étude. Antécédents de pneumopathie ou de myocardite répétée de grade 2 lors d'un précédent IPC et/ou d'irAE de grade 3 lors d'un traitement antérieur par IPC.

• Preuve actuelle de métastases nouvelles ou croissantes du système nerveux central (SNC) lors du dépistage. Les patients présentant des métastases connues du SNC seront éligibles s'ils répondent à tous les critères suivants :

  • A reçu une radiothérapie ou un autre traitement approprié pour les métastases du SNC, si cela est cliniquement indiqué
  • Avoir une maladie du SNC stable à la tomodensitométrie (TDM) ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF par rapport à la neuroimagerie antérieure.
• Antécédents ou preuves actuelles de maladie cardiovasculaire importante avant le début du traitement.

• Preuve actuelle d'un virus de l'hépatite B actif et incontrôlé, du virus de l'hépatite C, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (mis en évidence par une charge virale détectable par réaction en chaîne par polymérase) ou d'une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

  • Il n'est pas nécessaire d'effectuer des mesures sérologiques et virologiques lors du dépistage, mais tous les résultats précédemment rapportés doivent être utilisés à des fins d'éligibilité. Les enquêteurs effectueront des tests à leur discrétion
  • Patients ayant des antécédents d'hépatite C traitée et de virus de l'hépatite C non quantifiable - acide ribonucléique (ARN) peuvent être inscrits.
  • Les patients sous traitement pour l'hépatite B, l'hépatite C et/ou le VIH seront éligibles s'ils ont une charge virale indétectable (les patients séropositifs avec un nombre de lymphocytes T CD4+ [CD4+] ≥ 350 cellules/µL peuvent être inscrits).
• Patients présentant une perte de poids involontaire supérieure à 10 % de leur poids corporel au cours des 2 mois précédents ou moins avant la première dose du premier cycle.