Studie van MT-8421 als monotherapie en in combinatie met Nivolumab bij patiënten met geselecteerde geavanceerde solide kankertypen

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd, niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom, HCC, NSCLC, RCC, MSI-H/dMMR-maligniteiten, urotheelcarcinoom, slokdarmplaveiselcelcarcinoom, mesothelioom, SCCHN of baarmoederhalscarcinoom dat niet vatbaar is voor standaardbehandeling, of standaardbehandeling is niet geschikt voor niet beschikbaar is, of naar de mening van de onderzoeker zou de standaardbehandeling niet in het beste belang van de patiënt zijn.

Alleen deel A: Alleen evalueerbare of meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 Alleen deel B: Ten minste 1 meetbare tumorlaesie volgens RECIST v1.1

• Voorafgaande behandeling moet een PD-1-remmer of geprogrammeerde celdoodligand-1-remmer (PD-L1-remmer) omvatten. Voorafgaande behandeling met een CTLA-4-remmer is niet vereist.
• Prestatiescore van Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) van 0 of 1

• Adequate beenmergfunctie, zoals bepaald door:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μl (mag binnen 2 weken voorafgaand aan de screening geen groeifactoren hebben gekregen)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/μl
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (er is geen transfusie van rode bloedcellen toegestaan ​​binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling)
• Adequate nierfunctie, gebaseerd op een geschatte creatinineklaring (eCrCl) ≥ 50 ml/min, berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking.

• Adequate leverfunctie, zoals bepaald door:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 2x ULN direct bilirubine voor patiënten met het syndroom van Gilbert
  • Aspartaattransaminase (ASAT) ≤ 3x ULN (of ≤ 5x ULN bij levermetastasen of HCC).
  • Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3x ULN (of ≤ 5x ULN bij levermetastasen of HCC).
  • Voldoende serumalbumine (albumine ≥ 2,5 g/dl)
• Beschikbaarheid van een laesie waarvoor een biopsie kan worden uitgevoerd met een aanvaardbaar risico.
• Patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest ondergaan. Patiënten die postmenopauzaal zijn (> 1 jaar sinds de laatste menstruatiecyclus) of permanent gesteriliseerd zijn (bijv. bilaterale occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie) kunnen worden beschouwd als patiënten die geen reproductief potentieel hebben.
• Patiënten die vruchtbaar kunnen zijn, moeten ermee instemmen zich ofwel continu te onthouden van heteroseksuele gemeenschap, ofwel een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot 30 dagen na de laatste dosis MT-8421 en/of 5 maanden na de laatste dosis. dosis nivolumab voor patiënten die kinderen kunnen krijgen en tot 90 dagen na de laatste dosis MT-8421 voor patiënten die in staat zijn een kind te verwekken. Patiënten mogen tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis nivolumab of MT-8421 geen sperma doneren.

Uitsluitingscriteria:

• Niet bereid of niet in staat om 2 sets van 3 tot 6 kerntumorbiopten te ondergaan: één set bij aanvang van het onderzoek (vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel) en één set tussen week 6 tot en met week 8. Een laatste optionele set wordt verzameld op het moment van ziekteprogressie.
• Goedgekeurde of experimentele behandeling ontvangen voor de onderzochte ziekte (behalve ipilimumab) waarbij uitsluitingscriterium 4 van toepassing is, waarbij een wash-out vereist is die afhankelijk is van de eerdere dosis ipilimumab en de geplande dosis MT-8421) binnen 4 weken vóór aanvang van de behandeling. Voor kleine moleculen [molecuulgewicht (MW) < 0,9 kDa] bedraagt ​​de uitwassing 5 halfwaardetijden, maar minimaal 2 weken.
• Kreeg tremelimumab binnen 30 dagen of ipilimumab 3 mg/kg binnen 60 dagen of ipilimumab 1 mg/kg binnen 30 dagen vóór aanvang van de behandeling. Zodra het dosiscohort van 32 µg/kg MT-8421 is voltooid in dosisescalatie, is een wash-out van 30 dagen met ipilimumab aanvaardbaar, ongeacht de eerdere dosis.
• Elke gelijktijdige behandeling van kanker, met uitzondering van de lokale behandeling van niet-doellaesies met palliatieve intentie (bijvoorbeeld lokale chirurgie of radiotherapie). Patiënt moet hersteld zijn van de effecten van de lokale behandeling en besproken zijn met de medisch monitor.
• Geschiedenis of huidig ​​bewijs van een andere neoplastische ziekte, behalve baarmoederhalscarcinoom in situ; oppervlakkige niet-invasieve blaastumoren, curatief behandeld; Stadium I tot II niet-melanoom huidkanker; prostaatkanker beheerd door actief toezicht; of elke eerdere vorm van kanker die curatief is behandeld < 2 jaar vóór aanvang van de behandeling.
• Actieve auto-immuunziekte die in het verleden een systemische behandeling vereiste. Patiënten die gedurende ten minste 2 jaar geen systemische behandeling nodig hebben, kunnen worden ingeschreven als er toestemming wordt gegeven na overleg met de Medische Monitor (vervangingstherapie, bijvoorbeeld thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie is toegestaan).
• Bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis ≥ graad 2 of actueel bewijs van een andere onderliggende longziekte ≥ graad 3.
• Aanhoudende > graad 1 immuungerelateerde toxiciteit veroorzaakt door eerdere CPI-therapie (d.w.z. PD-1-remmers, PDL1-remmers of CTLA-4-remmers). Patiënten met stabiele endocrinologische bijwerkingen (bijv. hypothyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypopituïtarisme of diabetes mellitus) moeten voorafgaand aan de screening een stabiele dosis aanvullende therapie hebben gehad gedurende ten minste 2 weken om in aanmerking te komen voor dit onderzoek. Voorgeschiedenis van herhaalde graad 2 pneumonitis of myocarditis bij eerdere CPI en/of graad 3 irAE bij eerdere CPI-behandeling.

• Huidig ​​bewijs van nieuwe of groeiende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) tijdens screening. Patiënten met bekende CZS-metastasen komen in aanmerking als zij aan alle volgende criteria voldoen:

  • Radiotherapie of een andere geschikte therapie ontvangen voor de metastasen in het centrale zenuwstelsel, indien klinisch geïndiceerd
  • Een stabiele CZS-aandoening op de computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI)-scan hebben binnen 4 weken vóór ondertekening van de ICF, vergeleken met eerdere neuroimaging.
• Geschiedenis of huidig ​​bewijs van significante hart- en vaatziekten vóór aanvang van de behandeling.

• Huidig ​​bewijs van actief, ongecontroleerd hepatitis B-virus, hepatitis C-virus, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (aangetoond door detecteerbare virale belasting door polymerasekettingreactie) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte.

  • Bij de screening hoeven geen serologische en virologische metingen te worden uitgevoerd, maar alle eerder gerapporteerde resultaten moeten worden gebruikt om in aanmerking te komen. Onderzoekers zullen naar eigen goeddunken testen
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde hepatitis C en niet-kwantificeerbaar hepatitis C-virus-ribonucleïnezuur (RNA) kunnen worden geïncludeerd.
  • Patiënten die worden behandeld voor hepatitis B, hepatitis C en/of HIV komen in aanmerking als zij een niet-detecteerbare virale lading hebben (patiënten met HIV met CD4+ T-cel [CD4+] aantallen ≥ 350 cellen/μL kunnen worden ingeschreven).
• Patiënten met onbedoeld gewichtsverlies van meer dan 10% van hun lichaamsgewicht gedurende de voorgaande 2 maanden of minder voorafgaand aan de eerste dosis in de eerste cyclus.