Undersøgelse af MT-8421 som monoterapi og i kombination med nivolumab hos patienter med udvalgte avancerede solide kræfttyper

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet, ikke-operabelt, lokalt fremskredent eller metastatisk melanom, HCC, NSCLC, RCC, MSI-H/dMMR maligniteter, urothelial carcinom, esophageal pladecellecarcinom, mesotheliom, SCCHN eller cervikal carcinom er ikke standardbehandling eller standardbehandling. ikke tilgængelig, eller efter Investigators opfattelse ville standardbehandlingen ikke være i patientens bedste interesse.

Kun del A: Kun evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 Kun del B: Mindst 1 målbar tumorlæsion i henhold til RECIST v1.1

• Forudgående behandling skal omfatte en PD-1 eller programmeret celledød - ligand 1 (PD-L1) hæmmer. Forudgående behandling med en CTLA-4-hæmmer er ikke nødvendig.
• Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 eller 1

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som bestemt af:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μL (bør ikke have modtaget vækstfaktorer inden for 2 uger før screening)
  • Blodpladeantal ≥ 75.000/μL
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (ingen transfusion af røde blodlegemer inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen er tilladt)
• Tilstrækkelig nyrefunktion, baseret på estimeret kreatininclearance (eCrCl) ≥ 50 ml/min, beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen.

• Tilstrækkelig leverfunktion, som bestemt af:

  • Total bilirubin ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 2x ULN direkte bilirubin for patienter med Gilberts syndrom
  • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3x ULN (eller ≤ 5x ULN hvis levermetastaser eller HCC).
  • Alanintransaminase (ALT) ≤ 3x ULN (eller ≤ 5x ULN hvis levermetastaser eller HCC).
  • Tilstrækkeligt serumalbumin (albumin ≥ 2,5 g/dL)
• Tilgængeligheden af ​​en læsion, der kan biopsieres med acceptabel risiko.
• Patienter, der er i stand til at føde børn, skal have en negativ højsensitiv graviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af behandlingen. Patienter, der er postmenopausale (> 1 år siden sidste menstruationscyklus) eller permanent steriliserede (f.eks. bilateral tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) kan anses for ikke at have reproduktionspotentiale.
• Patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra underskrivelse af den informerede samtykkeformular (ICF) indtil 30 dage efter den sidste dosis af MT-8421 og/eller 5 måneder efter den sidste. dosis nivolumab til patienter, der er i stand til at få børn, og indtil 90 dage efter den sidste dosis af MT-8421 til patienter, der er i stand til at blive far til et barn. Patienter må ikke donere sæd under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis nivolumab eller MT-8421.

Ekskluderingskriterier:

• Uvillig eller ude af stand til at gennemgå 2 sæt med 3 til 6 kernetumorbiopsier: et sæt ved undersøgelsens baseline (før første dosis af undersøgelseslægemidlet) og et sæt mellem uge 6 til 8. Et sidste valgfrit sæt vil blive indsamlet tidspunkt for sygdomsprogression.
• Modtaget godkendt eller afprøvende behandling for den sygdom, der er undersøgt (undtagen ipilimumab), hvor udelukkelseskriterium 4 gælder, hvilket kræver en udvaskning, der vil være afhængig af forudgående ipilimumab-dosis og planlagt MT-8421-dosis) inden for 4 uger før behandlingsstart. For små molekyler [Molekylvægt (MW) < 0,9 kDa] er udvaskningen 5 halveringstider, men mindst 2 uger.
• Fik tremelimumab inden for 30 dage eller ipilimumab 3 mg/kg inden for 60 dage eller ipilimumab 1 mg/kg inden for 30 dage før behandlingsstart. Når dosiskohorte på 32 µg/kg MT-8421 er afsluttet i dosiseskalering, er en 30-dages udvaskning af ipilimumab acceptabel uanset tidligere dosis.
• Enhver samtidig kræftbehandling, bortset fra lokal behandling af ikke-mål-læsioner i palliativ hensigt (f.eks. lokal kirurgi eller strålebehandling). Patienten skal være kommet sig over virkningerne af den lokale behandling og skal drøftes med den medicinske monitor.
• Anamnese eller aktuelle beviser for en anden neoplastisk sygdom, undtagen cervikal carcinoma in situ; overfladiske ikke-invasive blæretumorer, kurativt behandlede; Stadie I til II ikke-melanom hudkræft; prostatacancer styret af aktiv overvågning; eller enhver tidligere kræftsygdom behandlet < 2 år før behandlingsstart.
• Aktiv autoimmun sygdom, der tidligere krævede systemisk behandling. Patienter, der ikke har krævet systemisk behandling i mindst 2 år, kan tilmeldes, hvis der gives tilladelse efter drøftelse med Medical Monitor (erstatningsterapi, f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens er tilladt)
• Evidens for aktiv, ikke-infektiøs ≥ grad 2 pneumonitis eller aktuel evidens for ≥ grad 3 anden underliggende lungesygdom.
• Igangværende > Grad 1 immunrelateret toksicitet forårsaget af tidligere CPI-behandling (dvs. PD-1-hæmmere, PDL1-hæmmere eller CTLA-4-hæmmere). Patienter med stabile endokrinologiske bivirkninger (f.eks. hypothyroidisme, binyrebarkinsufficiens, hypopituitarisme eller diabetes mellitus) skal have været i en stabil dosis supplerende behandling i mindst 2 uger før screening for at være kvalificeret til denne undersøgelse. Anamnese med gentagen grad 2 pneumonitis eller myocarditis ved tidligere CPI og/eller grad 3 irAE ved tidligere CPI-behandling.

• Aktuelt bevis på nye eller voksende metastaser i centralnervesystemet (CNS) under screening. Patienter med kendte CNS-metastaser vil være kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

  • Modtaget strålebehandling eller anden passende behandling for CNS-metastaserne, hvis det er klinisk indiceret
  • Få en stabil CNS-sygdom på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 4 uger før underskrivelse af ICF sammenlignet med tidligere neuroimaging.
• Anamnese eller aktuelt tegn på signifikant kardiovaskulær sygdom før påbegyndelse af behandlingen.

• Aktuelt bevis på aktiv, ukontrolleret hepatitis B-virus, hepatitis C-virus, human immundefektvirus (HIV) (vist ved påviselig viral belastning ved polymerasekædereaktion) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom.

  • Serologiske og virologiske målinger kræves ikke udført ved screening, men alle tidligere rapporterede resultater skal bruges til kvalificerende formål. Efterforskere vil teste efter deres skøn
  • Patienter med en anamnese med behandlet hepatitis C og ikke-kvantificerbar hepatitis C-virus-ribonukleinsyre (RNA) kan tilmeldes.
  • Patienter i behandling for hepatitis B, hepatitis C og/eller HIV vil være berettigede, hvis de har en upåviselig viral belastning (patienter med HIV med CD4+ T-celle [CD4+]-tal ≥ 350 celler/µL kan blive indskrevet).
• Patienter med utilsigtet vægttab på mere end 10 % af deres kropsvægt i løbet af de foregående 2 måneder eller mindre før første dosis i den første cyklus.