Исследование MT-8421 в качестве монотерапии и в комбинации с ниволумабом у пациентов с некоторыми распространенными типами солидного рака

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная, неоперабельная, местно-распространенная или метастатическая меланома, ГЦК, НМРЛ, ПКР, злокачественные новообразования MSI-H/dMMR, уротелиальная карцинома, плоскоклеточный рак пищевода, мезотелиома, SCCHN или карцинома шейки матки, не поддающиеся стандартному лечению, или стандартное лечение не поддается стандартному лечению. недоступно, или, по мнению исследователя, стандартное лечение не отвечает интересам пациента.

Только часть A: только поддающееся оценке или измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1. Только часть B: по крайней мере 1 измеримое опухолевое поражение в соответствии с RECIST v1.1.

• Предварительное лечение должно включать ингибитор PD-1 или запрограммированной гибели клеток - лиганда 1 (PD-L1). Предварительного лечения ингибитором CTLA-4 не требуется.
• Оценка эффективности онкологической группы Eastern Cooperate (ECOG) 0 или 1.

• Адекватная функция костного мозга, определяемая:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл (не следует получать факторы роста в течение 2 недель до скрининга)
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (переливание эритроцитов в течение 2 недель после начала исследуемого лечения запрещено)
• Адекватная функция почек, основанная на расчетном клиренсе креатинина (eCrCl) ≥ 50 мл/мин, рассчитанном по уравнению Кокрофта-Голта.

• Адекватная функция печени, определяемая:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 2 раза выше ВГН прямой билирубин для пациентов с синдромом Жильбера
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 3х ВГН (или ≤ 5х ВГН при метастазах в печень или ГЦК).
  • Аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 3x ULN (или ≤ 5x ULN при метастазах в печень или ГЦК).
  • Адекватный сывороточный альбумин (альбумин ≥ 2,5 г/дл)
• Наличие поражения, биопсия которого возможна с приемлемым риском.
• Пациенткам, способным к вынашиванию детей, необходимо пройти отрицательный высокочувствительный тест на беременность в течение 72 часов до начала лечения. Пациентки в постменопаузе (> 1 года после последнего менструального цикла) или постоянно стерилизованные (например, двусторонняя маточная окклюзия, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия) могут рассматриваться как не имеющие репродуктивного потенциала.
• Пациенты репродуктивного потенциала должны согласиться либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо использовать высокоэффективный метод контроля рождаемости с момента подписания формы информированного согласия (ICF) до истечения 30 дней после последней дозы MT-8421 и/или 5 месяцев после последней дозы. доза ниволумаба для пациентов, способных иметь детей, и в течение 90 дней после приема последней дозы MT-8421 для пациентов, способных стать отцом ребенка. Пациенты не должны сдавать сперму во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы ниволумаба или МТ-8421.

Критерий исключения:

• Нежелание или невозможность пройти 2 серии по 3–6 основных биопсий опухоли: одну в начале исследования (до первой дозы исследуемого препарата) и одну между 6-й и 8-й неделями. В последнем дополнительном наборе будет собрано время прогрессирования заболевания.
• Получили одобренное или исследуемое лечение исследуемого заболевания (кроме ипилимумаба), к которому применяется критерий исключения 4, требующий отмены, которая будет зависеть от предыдущей дозы ипилимумаба и запланированной дозы MT-8421) в течение 4 недель до начала лечения. Для небольших молекул (молекулярная масса (ММ) <0,9 кДа) период вымывания составляет 5 периодов полураспада, но не менее 2 недель.
• Получали тремелимумаб в течение 30 дней или ипилимумаб 3 мг/кг в течение 60 дней или ипилимумаб 1 мг/кг в течение 30 дней до начала лечения. После завершения набора дозы 32 мкг/кг MT-8421 при повышении дозы допустима 30-дневная отмена ипилимумаба независимо от предыдущей дозы.
• Любое сопутствующее лечение рака, за исключением местного лечения нецелевых поражений с паллиативной целью (например, местное хирургическое вмешательство или лучевая терапия). Пациент должен оправиться от последствий местного лечения и пройти обследование у медицинского наблюдателя.
• Наличие в анамнезе или текущих данных о другом неопластическом заболевании, кроме рака шейки матки in situ; поверхностные неинвазивные опухоли мочевого пузыря, подвергающиеся радикальному лечению; немеланомный рак кожи I–II стадии; рак простаты, управляемый путем активного наблюдения; или любой рак, ранее подвергавшийся лечению менее чем за 2 года до начала лечения.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое в прошлом требовало системного лечения. Пациенты, которым не требовалось системное лечение в течение как минимум 2 лет, могут быть включены в исследование при наличии разрешения после обсуждения с медицинским наблюдателем (разрешена заместительная терапия, например, тироксином, инсулином или заместительной терапией физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности).
• Признаки активного неинфекционного пневмонита ≥ 2 степени или текущие признаки другого основного легочного заболевания ≥ 3 степени.
• Текущая иммунозависимая токсичность > 1 степени, вызванная предшествующей терапией CPI (т. е. ингибиторами PD-1, ингибиторами PDL1 или ингибиторами CTLA-4). Пациенты со стабильными эндокринологическими НЯ (например, гипотиреозом, надпочечниковой недостаточностью, гипопитуитаризмом или сахарным диабетом) должны были принимать стабильную дозу дополнительной терапии в течение как минимум 2 недель перед скринингом, чтобы иметь право на участие в этом исследовании. Повторный пневмонит или миокардит 2-й степени тяжести в анамнезе при предыдущем лечении ИКН и/или иРАЭ 3-й степени при предыдущем лечении ИКН.

• Текущие данные о новых или растущих метастазах в центральной нервной системе (ЦНС) во время скрининга. Пациенты с известными метастазами в ЦНС будут иметь право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

  • Получал лучевую терапию или другое подходящее лечение метастазов в ЦНС, если это клинически показано.
  • Иметь стабильное заболевание ЦНС по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 4 недель до подписания ICF по сравнению с предшествующей нейровизуализацией.
• Анамнез или текущие данные о серьезных сердечно-сосудистых заболеваниях до начала лечения.

• Текущие данные об активном, неконтролируемом вирусе гепатита В, вирусе гепатита С, вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) (подтверждаемом определяемой вирусной нагрузкой с помощью полимеразной цепной реакции) или заболевании, связанном с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

  • При скрининге не требуется проводить серологические и вирусологические измерения, но любые ранее сообщенные результаты следует использовать для целей отбора. Следователи будут проверять по своему усмотрению
  • В исследование могут быть включены пациенты с историей лечения гепатита С и не поддающимся количественной оценке вирусом гепатита С с рибонуклеиновой кислотой (РНК).
  • Пациенты, проходящие лечение от гепатита B, гепатита C и/или ВИЧ, будут иметь право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка (могут быть включены пациенты с ВИЧ с количеством CD4+ Т-клеток [CD4+] ≥ 350 клеток/мкл).
• Пациенты с непреднамеренной потерей веса более 10% от массы тела за предшествующие 2 месяца или менее до приема первой дозы в первом цикле.