Tutkimus MT-8421:stä monoterapiana ja yhdistelmänä nivolumabin kanssa potilailla, joilla on valikoituja kehittyneitä kiinteitä syöpätyyppejä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti varmistettu, ei leikattava, paikallisesti edennyt tai metastaattinen melanooma, HCC, NSCLC, RCC, MSI-H/dMMR pahanlaatuiset kasvaimet, uroteelisyöpä, ruokatorven levyepiteelisyöpä, mesoteliooma, SCCHN tai kohdunkaulan syöpä, tai standardihoitoa ei voida soveltaa ei ole saatavilla, tai tutkijan mielestä standardihoito ei olisi potilaan edun mukaista.

Vain osa A: Vain arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan Vain osa B: vähintään 1 mitattavissa oleva kasvainleesio RECIST v1.1:n mukaan

• Aiemman hoidon tulee sisältää PD-1 tai ohjelmoitu solukuolema - ligandi 1 (PD-L1) -inhibiittori. Aiempaa hoitoa CTLA-4-estäjillä ei tarvita.
• Eastern Cooperate Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0 tai 1

• Riittävä luuytimen toiminta, joka määritetään:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/μL (ei olisi pitänyt saada kasvutekijöitä 2 viikon sisällä ennen seulontaa)
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/μl
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (ei punasolusiirtoa 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta)
• Riittävä munuaisten toiminta, joka perustuu arvioituun kreatiniinipuhdistumaan (eCrCl) ≥ 50 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä.

• Riittävä maksan toiminta, jonka määrittävät:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 2 x ULN suora bilirubiini potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä
  • Aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 3 x ULN (tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaasi tai HCC).
  • Alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 x ULN (tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaasi tai HCC).
  • Riittävä seerumin albumiini (albumiini ≥ 2,5 g/dl)
• Leesion saatavuus, josta voidaan ottaa biopsia hyväksyttävällä riskillä.
• Potilaiden, jotka voivat kantaa lapsia, tulee saada negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen hoidon aloittamista. Potilaiden, jotka ovat postmenopausaalisilla (> 1 vuosi edellisestä kuukautiskierrosta) tai pysyvästi steriloituja (esim. molemminpuolinen munanjohtimien tukos, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia), voidaan katsoa olevan lisääntymiskyvyttömiä.
• Lisääntymiskykyisten potilaiden on suostuttava joko pidättymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisesta 30 päivään viimeisen MT-8421-annoksen jälkeen ja/tai 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. nivolumabiannos potilaille, jotka pystyvät synnyttämään lapsia, ja 90 päivää viimeisen MT-8421-annoksen jälkeen potilaille, jotka voivat saada lapsen. Potilaat eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja 90 päivään viimeisen nivolumabi- tai MT-8421-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Ei halua tai ei pysty suorittamaan kahta sarjaa 3–6 ytimen kasvainbiopsiaa: yksi sarja tutkimuksen lähtötasolla (ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta) ja toinen viikkojen 6–8 välillä. Lopullinen valinnainen sarja kerätään taudin etenemisajankohdasta.
• Sai hyväksyttyä tai tutkittavaa hoitoa tutkittavaan sairauteen (paitsi ipilimumabi), johon sovelletaan poissulkemiskriteeriä 4 ja joka vaatii huuhtoutumisen, joka riippuu aikaisemmasta ipilimumabiannoksesta ja suunnitellusta MT-8421-annoksesta) 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista. Pienillä molekyyleillä [molekyylipaino (MW) < 0,9 kDa] huuhtoutumisaika on 5 puoliintumisaikaa, mutta vähintään 2 viikkoa.
• Sai tremelimumabia 30 päivän sisällä tai ipilimumabia 3 mg/kg 60 päivän sisällä tai ipilimumabia 1 mg/kg 30 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Kun 32 µg/kg MT-8421:n annoskohortti on saatu päätökseen annoksen nostossa, ipilimumabin 30 päivän poisto on hyväksyttävä aiemmasta annoksesta riippumatta.
• Mikä tahansa samanaikainen syövänhoito, lukuun ottamatta ei-kohteena olevien leesioiden paikallista hoitoa lievittävän tarkoituksen vuoksi (esim. paikallinen leikkaus tai sädehoito). Potilaan on oltava toipunut paikallishoidon vaikutuksista ja hänen on keskusteltava lääkärin kanssa.
• Aiemmat tai nykyiset todisteet toisesta neoplastisesta sairaudesta, paitsi in situ kohdunkaulan karsinoomasta; pinnalliset ei-invasiiviset virtsarakon kasvaimet, parantavasti hoidetut; Vaiheen I–II ei-melanooma-ihosyöpä; aktiivisella seurannalla hoidettu eturauhassyöpä; tai mikä tahansa aiempi parantavasti hoidettu syöpä < 2 vuotta ennen hoidon aloittamista.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati aiemmin systeemistä hoitoa. Potilaat, jotka eivät ole tarvinneet systeemistä hoitoa vähintään kahteen vuoteen, voidaan ottaa mukaan, jos siihen annetaan lupa Medical Monitorin kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen (korvaushoito, esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa on sallittu).
• Todisteet aktiivisesta, ei-tarttuvasta ≥ asteen 2 keuhkotulehduksesta tai nykyiset todisteet ≥ asteen 3 muusta taustalla olevasta keuhkosairaudesta.
• Jatkuva > Asteen 1 immuuniperäinen toksisuus, joka johtuu aikaisemmasta CPI-hoidosta (eli PD-1-estäjät, PDL1-estäjät tai CTLA-4-estäjät). Potilaiden, joilla on stabiileja endokrinologisia haittavaikutuksia (esim. kilpirauhasen vajaatoiminta, lisämunuaisten vajaatoiminta, hypopituitarismi tai diabetes mellitus), on täytynyt saada vakaa annos lisähoitoa vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa voidakseen osallistua tähän tutkimukseen. Toistuva asteen 2 keuhkotulehdus tai sydänlihastulehdus aiemman CPI-hoidon aikana ja/tai asteen 3 irAE aiemman CPI-hoidon aikana.

• Nykyiset todisteet uusista tai kasvavista keskushermoston (CNS) etäpesäkkeistä seulonnan aikana. Potilaat, joilla on tunnettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

  • Saatu sädehoitoa tai muuta sopivaa keskushermoston etäpesäkkeiden hoitoa, jos se on kliinisesti aiheellista
  • Sinulla on stabiili keskushermostosairaus tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) 4 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista verrattuna aikaisempaan hermokuvaukseen.
• Aiempi tai nykyinen näyttö merkittävästä sydän- ja verisuonisairaudesta ennen hoidon aloittamista.

• Nykyiset todisteet aktiivisesta, hallitsemattomasta B-hepatiittiviruksesta, C-hepatiittiviruksesta, ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (osoituksena polymeraasiketjureaktiolla havaittavissa oleva viruskuorma) tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään (AIDS) liittyvästä sairaudesta.

  • Serologisia ja virologisia mittauksia ei vaadita seulonnassa, mutta kaikkia aiemmin raportoituja tuloksia tulee käyttää kelpoisuustarkoituksiin. Tutkijat tekevät testejä oman harkintansa mukaan
  • Potilaita, joilla on aiemmin hoidettu hepatiitti C ja hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo (RNA) ei-kvantifioitavissa, voidaan ottaa mukaan.
  • B-, hepatiitti C- ja/tai HIV-hoitoa saavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa (potilaat, joilla on HIV, joiden CD4+ T-solujen [CD4+] määrä on ≥ 350 solua/µl, voidaan ottaa mukaan).
• Potilaat, joiden tahaton painonpudotus on yli 10 % ruumiinpainostaan ​​edellisten 2 kuukauden aikana tai vähemmän ennen ensimmäisen syklin ensimmäistä annosta.