MT-8421 作为单一疗法以及与 Nivolumab 联合治疗选定的晚期实体癌类型患者的研究

纳入标准：

• 经组织学证实、不可切除、局部晚期或转移性黑色素瘤、HCC、NSCLC、RCC、MSI-H/dMMR 恶性肿瘤、尿路上皮癌、食管鳞状细胞癌、间皮瘤、SCCHN 或宫颈癌不适合标准治疗，或标准治疗不适用不可用，或者研究者认为标准治疗不符合患者的最佳利益。

仅 A 部分：根据 RECIST v1.1 仅可评估或可测量的疾病 仅 B 部分：根据 RECIST v1.1 至少有 1 个可测量的肿瘤病灶

• 先前的治疗必须包括 PD-1 或​​程序性细胞死亡 - 配体 1 (PD-L1) 抑制剂。 不需要事先使用 CTLA-4 抑制剂进行治疗。
• 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 表现评分为 0 或 1

• 足够的骨髓功能，由以下因素决定：

  • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1500/μL（筛选前 2 周内不应接受生长因子）
  • 血小板计数≥75,000/μL
  • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL（研究治疗开始后 2 周内不允许输注红细胞）
• 肾功能充足，基于估计肌酐清除率 (eCrCl) ≥ 50 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 方程计算。

• 足够的肝功能，由以下因素确定：

  • 吉尔伯特综合征患者的总胆红素 ≤ 1.5 倍正常上限 (ULN) 或 ≤ 2 倍 ULN 直接胆红素
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3x ULN（如果存在肝转移或 HCC，则≤ 5x ULN）。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3x ULN（如果存在肝转移或 HCC，则≤ 5x ULN）。
  • 充足的血清白蛋白（白蛋白≥2.5 g/dL）
• 可以以可接受的风险进行活检的病变的可用性。
• 有生育能力的患者必须在开始治疗前 72 小时内进行高敏感妊娠试验阴性。 绝经后（距离上次月经周期> 1 年）或永久绝育（例如双侧输卵管阻塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术）的患者可能被认为不具备生育潜力。
• 有生育潜力的患者必须同意从签署知情同意书（ICF）起至最后一次服用 MT-8421 后 30 天和/或最后一次服用 5 个月后持续戒除异性性交或使用高效节育方法对于有生育能力的患者，给予纳武单抗剂量；对于有生育能力的患者，直到最后一次 MT-8421 剂量后 90 天。 在研究期间以及最后一次纳武单抗或 MT-8421 给药后 90 天内，患者不得捐献精子。

排除标准：

• 不愿意或无法接受 2 组 3 至 6 个核心肿瘤活检：一组在研究基线（在研究药物的第一剂之前）进行，一组在第 6 周至第 8 周之间进行。 最终的可选集将收集疾病进展的时间。
• 在适用排除标准 4 的情况下，接受了针对所研究疾病的批准或研究性治疗（伊匹单抗除外），需要在治疗开始前 4 周内进行清除，这取决于先前的伊匹单抗剂量和计划的 MT-8421 剂量）。 对于小分子 [分子量 (MW) < 0.9 kDa]，清洗期为 5 个半衰期，但至少为 2 周。
• 治疗开始前30天内接受tremelimumab或60天内接受ipilimumab 3 mg/kg或在治疗开始前30天内接受ipilimumab 1 mg/kg。 一旦 32 µg/kg MT-8421 的剂量组完成剂量递增，无论之前的剂量如何，30 天的伊匹单抗清洗都是可以接受的。
• 任何并发的癌症治疗，除了出于姑息目的对非目标病变进行局部治疗（例如局部手术或放射治疗）。 患者必须已从局部治疗的影响中恢复，并与医疗监测员讨论。
• 另一种肿瘤疾病的病史或当前证据，宫颈原位癌除外；浅表非侵袭性膀胱肿瘤，经过治愈性治疗； I至II期非黑色素瘤皮肤癌；通过主动监测管理前列腺癌；或在治疗开始前 2 年内接受过任何既往癌症的治愈治疗。
• 过去需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病。 如果与医学监察员讨论后获得许可，至少 2 年不需要全身治疗的患者可以入组（允许替代治疗，例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）
• 活动性、非传染性 ≥ 2 级肺炎的证据或当前 ≥ 3 级其他潜在肺部疾病的证据。
• 由先前的 CPI 治疗（即 PD-1 抑制剂、PDL1 抑制剂或 CTLA-4 抑制剂）引起的持续 > 1 级免疫相关毒性。 患有稳定内分泌不良事件（例如甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、垂体功能减退或糖尿病）的患者在筛选之前必须接受稳定剂量的补充治疗至少 2 周，才有资格参加本研究。 既往 CPI 重复出现 2 级肺炎或心肌炎病史和/或之前 CPI 治疗出现 3 级 irAE 病史。

• 筛查过程中出现新的或不断增长的中枢神经系统 (CNS) 转移的最新证据。 已知中枢神经系统转移的患者如果满足以下所有标准，将符合资格：

  • 接受放射治疗或其他针对中枢神经系统转移的适当治疗（如果有临床指征）
  • 与之前的神经影像学检查相比，在签署 ICF 之前 4 周内，计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描显示中枢神经系统疾病稳定。
• 开始治疗前有重大心血管疾病的病史或当前证据。

• 目前存在活动性、不受控制的乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV)（通过聚合酶链反应可检测到的病毒载量证明）或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病的证据。

  • 筛选时不需要进行血清学和病毒学测量，但任何先前报告的结果均应用于资格目的。 研究人员将根据自己的判断进行测试
  • 有丙型肝​​炎治疗史和不可量化的丙型肝炎病毒核糖核酸 (RNA) 的患者可以入组。
  • 接受乙型肝炎、丙型肝炎和/或 HIV 治疗的患者如果病毒载量检测不到，则符合资格（CD4+ T 细胞 [CD4+] 计数≥ 350 个细胞/μL 的 HIV 患者可入组）。
• 在第一个周期首次给药前 2 个月或更短的时间内，体重意外减轻超过体重 10% 的患者。