Studie av MT-8421 som monoterapi och i kombination med Nivolumab hos patienter med utvalda avancerade solida cancertyper

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftade, ooperbara, lokalt avancerade eller metastaserande melanom, HCC, NSCLC, RCC, MSI-H/dMMR-maligniteter, urotelial karcinom, esofagus skivepitelcancer, mesoteliom, SCCHN eller livmoderhalscancer är inte standardbehandling eller standardbehandling inte tillgänglig, eller enligt utredarens uppfattning skulle standardbehandlingen inte vara i patientens bästa.

Endast del A: Endast utvärderbar eller mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 Endast del B: Minst 1 mätbar tumörskada enligt RECIST v1.1

• Tidigare behandling måste inkludera en PD-1 eller programmerad celldöd - ligand 1 (PD-L1)-hämmare. Tidigare behandling med en CTLA-4-hämmare krävs inte.
• Eastern Cooperate Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 0 eller 1

• Tillräcklig benmärgsfunktion, som bestäms av:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/μL (bör inte ha fått tillväxtfaktorer inom 2 veckor före screening)
  • Trombocytantal ≥ 75 000/μL
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (ingen transfusion av röda blodkroppar inom 2 veckor efter start av studiebehandlingen är tillåten)
• Adekvat njurfunktion, baserat på uppskattat kreatininclearance (eCrCl) ≥ 50 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation.

• Tillräcklig leverfunktion, som bestäms av:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 2x ULN direkt bilirubin för patienter med Gilberts syndrom
  • Aspartattransaminas (ASAT) ≤ 3x ULN (eller ≤ 5x ULN om levermetastaser eller HCC).
  • Alanintransaminas (ALT) ≤ 3x ULN (eller ≤ 5x ULN om levermetastaser eller HCC).
  • Tillräckligt serumalbumin (albumin ≥ 2,5 g/dL)
• Tillgänglighet av en lesion som kan biopsieras med acceptabel risk.
• Patienter som kan föda barn måste ha ett negativt högkänsligt graviditetstest inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas. Patienter som är postmenopausala (> 1 år sedan senaste menstruationscykeln) eller permanent steriliserade (t.ex. bilateral äggledarocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) kan anses inte ha reproduktionspotential.
• Patienter med reproduktionspotential måste gå med på att antingen avstå kontinuerligt från heterosexuella samlag eller att använda en mycket effektiv preventivmetod från att underteckna formuläret för informerat samtycke (ICF) till 30 dagar efter den sista dosen av MT-8421 och/eller 5 månader efter den sista. dos nivolumab för patienter som kan föda barn och fram till 90 dagar efter den sista dosen av MT-8421 för patienter som kan föda barn. Patienter får inte donera spermier under studien och under 90 dagar efter den sista dosen nivolumab eller MT-8421.

Exklusions kriterier:

• Ovillig eller oförmögen att genomgå 2 uppsättningar med 3 till 6 kärntumörbiopsier: en uppsättning vid studiens baslinje (före första dosen av studieläkemedlet) och en uppsättning mellan vecka 6 till 8. En sista valfri uppsättning kommer att samlas in tid för sjukdomsprogression.
• Fick godkänd eller prövningsbehandling för sjukdomen som studeras (förutom ipilimumab) där uteslutningskriterium 4 gäller, vilket kräver en tvättning som kommer att vara beroende av tidigare dos av ipilimumab och planerad dos av MT-8421) inom 4 veckor före behandlingsstart. För små molekyler [Molekylvikt (MW) < 0,9 kDa] är utspolningen 5 halveringstider, men minst 2 veckor.
• Fick tremelimumab inom 30 dagar eller ipilimumab 3 mg/kg inom 60 dagar eller ipilimumab 1 mg/kg inom 30 dagar innan behandlingsstart. När doskohorten på 32 µg/kg MT-8421 har slutförts i dosökning, är en 30-dagars utsköljning av ipilimumab acceptabel oavsett tidigare dos.
• All samtidig cancerbehandling, förutom lokal behandling av icke-målskador i palliativ avsikt (t.ex. lokal kirurgi eller strålbehandling). Patienten måste ha återhämtat sig från effekterna av den lokala behandlingen och diskuteras med den medicinska monitorn.
• Historik eller aktuella bevis för en annan neoplastisk sjukdom, förutom cervixcarcinom in situ; ytliga icke-invasiva blåstumörer, botande behandlade; Stadium I till II icke-melanom hudcancer; prostatacancer som hanteras av aktiv övervakning; eller någon tidigare kurativt behandlad cancer < 2 år före behandlingsstart.
• Aktiv autoimmun sjukdom som tidigare krävde systemisk behandling. Patienter som inte har behövt systemisk behandling på minst 2 år kan inskrivas om tillstånd ges efter diskussion med Medical Monitor (ersättningsterapi, t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens är tillåten)
• Bevis på aktiv, icke-infektiös ≥ grad 2 pneumonit eller aktuella tecken på ≥ grad 3 annan underliggande lungsjukdom.
• Pågående > Grad 1 immunrelaterad toxicitet orsakad av tidigare CPI-behandling (d.v.s. PD-1-hämmare, PDL1-hämmare eller CTLA-4-hämmare). Patienter med stabila endokrinologiska biverkningar (t.ex. hypotyreos, binjurebarksvikt, hypopituitarism eller diabetes mellitus) måste ha fått en stabil dos av tilläggsterapi i minst 2 veckor före screening för att vara kvalificerade för denna studie. Historik med upprepad pneumonit av grad 2 eller myokardit vid tidigare CPI och/eller grad 3 irAE vid tidigare CPI-behandling.

• Aktuella bevis på nya eller växande metastaser i centrala nervsystemet (CNS) under screening. Patienter med kända CNS-metastaser kommer att vara berättigade om de uppfyller alla följande kriterier:

  • Fick strålbehandling eller annan lämplig behandling för CNS-metastaser, om det är kliniskt indicerat
  • Ha en stabil CNS-sjukdom på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) skanning inom 4 veckor före signering av ICF jämfört med tidigare neuroimaging.
• Historik eller aktuella tecken på betydande kardiovaskulär sjukdom innan behandlingen påbörjas.

• Aktuella bevis på aktivt, okontrollerat hepatit B-virus, hepatit C-virus, humant immunbristvirus (HIV) (bevisas genom detekterbar virusmängd genom polymeraskedjereaktion) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.

  • Serologiska och virologiska mätningar behöver inte utföras vid screening, men alla tidigare rapporterade resultat bör användas för kvalificeringssyften. Utredarna kommer att testa efter eget gottfinnande
  • Patienter med en historia av behandlad hepatit C och icke kvantifierbar hepatit C-virus-ribonukleinsyra (RNA) kan inkluderas.
  • Patienter som behandlas för hepatit B, hepatit C och/eller HIV kommer att vara berättigade om de har odetekterbar virusmängd (patienter med HIV med CD4+ T-cell [CD4+] antal ≥ 350 celler/µL kan inkluderas).
• Patienter med oavsiktlig viktminskning mer än 10 % av sin kroppsvikt under de föregående 2 månaderna eller mindre före den första dosen i den första cykeln.