Badanie MT-8421 w monoterapii i w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi typami raka litego

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy czerniak, HCC, NSCLC, RCC, nowotwory MSI-H/dMMR, rak nabłonka dróg moczowych, rak płaskonabłonkowy przełyku, międzybłoniak, SCCHN lub rak szyjki macicy niekwalifikujący się do standardowego leczenia lub standardowe leczenie jest niedostępne lub, w opinii Badacza, standardowe leczenie nie byłoby w najlepszym interesie pacjenta.

Tylko Część A: Tylko choroba możliwa do oceny lub mierzalna zgodnie z RECIST v1.1 Tylko Część B: Co najmniej 1 mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST v1.1

• Wcześniejsze leczenie musi obejmować inhibitor PD-1 lub zaprogramowanej śmierci komórki – ligand 1 (PD-L1). Wcześniejsze leczenie inhibitorem CTLA-4 nie jest wymagane.
• Wynik wydajności Eastern Corate Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1

• Prawidłowa funkcja szpiku kostnego, określona na podstawie:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ μL (nie powinna otrzymywać czynników wzrostu w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym)
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/ µl
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (niedopuszczalna jest transfuzja krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanego)
• Prawidłowa czynność nerek na podstawie oszacowanego klirensu kreatyniny (eCrCl) ≥ 50 ml/min, obliczonego za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.

• Odpowiednia czynność wątroby, określona na podstawie:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) lub ≤ 2x GGN bilirubina bezpośrednia u pacjentów z zespołem Gilberta
  • Transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN (lub ≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby lub HCC).
  • Transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN (lub ≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby lub HCC).
  • Odpowiedni poziom albuminy w surowicy (albumina ≥ 2,5 g/dl)
• Dostępność zmiany, którą można poddać biopsji przy akceptowalnym ryzyku.
• Pacjentki zdolne do posiadania dzieci muszą mieć ujemny, bardzo czuły test ciążowy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentki po menopauzie (> 1 rok od ostatniej miesiączki) lub trwale wysterylizowane (np. obustronne zamknięcie jajowodów, histerektomia, obustronna salpingektomia) można uznać za osoby nie posiadające potencjału rozrodczego.
• Pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na ciągłą abstynencję od stosunków heteroseksualnych lub na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od podpisania formularza świadomej zgody (ICF) do 30 dni po ostatniej dawce MT-8421 i/lub 5 miesięcy po ostatniej dawce dawki niwolumabu w przypadku pacjentek zdolnych do posiadania dzieci i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki MT-8421 w przypadku pacjentek zdolnych do posiadania dziecka. Pacjentom nie wolno oddawać nasienia w trakcie badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu lub MT-8421.

Kryteria wyłączenia:

• Nie chcesz lub nie możesz poddać się 2 zestawom biopsji rdzeniowych guza obejmujących od 3 do 6 guzów: jeden zestaw na początku badania (przed pierwszą dawką badanego leku) i jeden zestaw pomiędzy 6. a 8. tygodniem. Ostateczny opcjonalny zestaw zostanie pobrany w czasie postępu choroby.
• Otrzymał zatwierdzone lub eksperymentalne leczenie badanej choroby (z wyjątkiem ipilimumabu), w przypadku którego ma zastosowanie kryterium wykluczenia 4, wymagające wypłukania, które będzie zależne od wcześniejszej dawki ipilimumabu i planowanej dawki MT-8421) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku małych cząsteczek [masa cząsteczkowa (MW) < 0,9 kDa] wymywanie wynosi 5 okresów półtrwania, ale co najmniej 2 tygodnie.
• Otrzymał tremelimumab w ciągu 30 dni lub ipilimumab 3 mg/kg w ciągu 60 dni lub ipilimumab 1 mg/kg w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Po zakończeniu zwiększania dawki w kohorcie dawki 32 µg/kg MT-8421, akceptowalne jest 30-dniowe wymywanie ipilimumabu, niezależnie od wcześniejszej dawki.
• Każde jednoczesne leczenie raka, z wyjątkiem miejscowego leczenia zmian innych niż docelowe w celach paliatywnych (np. miejscowa chirurgia lub radioterapia). Pacjent musi już wyzdrowieć po efektach leczenia miejscowego i zostać omówiony z monitorującym lekarzem.
• Historia lub aktualne dowody na inną chorobę nowotworową, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ; powierzchowne nieinwazyjne guzy pęcherza moczowego, leczone leczniczo; Rak skóry niebędący czerniakiem w stopniu I do II; rak prostaty kontrolowany poprzez aktywny nadzór; lub jakikolwiek wcześniejszy nowotwór leczony leczniczo < 2 lata przed rozpoczęciem leczenia.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca w przeszłości leczenia ogólnoustrojowego. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy nie wymagali leczenia systemowego przez co najmniej 2 lata, jeśli uzyskają zgodę po konsultacji z Monitorem Medycznym (dopuszczalna jest terapia zastępcza, np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej).
• Dowody na aktywne, niezakaźne zapalenie płuc ≥ 2. stopnia lub aktualne dowody na inną podstawową chorobę płuc ≥ 3. stopnia.
• Trwające > Toksyczność pochodzenia immunologicznego stopnia 1. spowodowana wcześniejszą terapią CPI (tj. inhibitorami PD-1, inhibitorami PDL1 lub inhibitorami CTLA-4). Aby zakwalifikować się do tego badania, pacjenci ze stabilnymi endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi (np. niedoczynnością tarczycy, niewydolnością nadnerczy, niedoczynnością przysadki lub cukrzycą) musieli przyjmować stałą dawkę terapii uzupełniającej przez co najmniej 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Historia powtarzających się zapaleń płuc lub zapalenia mięśnia sercowego 2. stopnia podczas wcześniejszego leczenia CPI i/lub irAE stopnia 3. w wyniku poprzedniego leczenia CPI.

• Aktualne dowody na obecność nowych lub rosnących przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) podczas badań przesiewowych. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do OUN będą kwalifikować się, jeśli spełniają wszystkie następujące kryteria:

  • Otrzymał radioterapię lub inną odpowiednią terapię z powodu przerzutów do OUN, jeśli jest to wskazane klinicznie
  • Czy w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF stwierdzono stabilną chorobę OUN w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI) w porównaniu z wcześniejszym neuroobrazowaniem.
• Historia lub aktualne dowody na istnienie istotnej choroby sercowo-naczyniowej przed rozpoczęciem leczenia.

• Aktualne dowody na obecność aktywnego, niekontrolowanego wirusa zapalenia wątroby typu B, wirusa zapalenia wątroby typu C, ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (potwierdzonego przez wykrywalne miano wirusa w reakcji łańcuchowej polimerazy) lub choroby związanej z nabytym niedoborem odporności (AIDS).

  • Podczas badań przesiewowych nie jest wymagane wykonywanie pomiarów serologicznych i wirusologicznych, ale do celów kwalifikacyjnych należy wykorzystać wszelkie wcześniej zgłoszone wyniki. Śledczy przeprowadzą badanie według własnego uznania
  • Do badania można włączyć pacjentów, którzy w przeszłości leczyli wirusowe zapalenie wątroby typu C i nieoznaczalny ilościowo wirus zapalenia wątroby typu C – kwas rybonukleinowy (RNA).
  • Pacjenci leczeni na wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i/lub HIV będą kwalifikować się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa (można włączyć pacjentów z wirusem HIV z liczbą limfocytów T CD4+ [CD4+] ≥ 350 komórek/µl).
• Pacjenci, u których niezamierzona utrata masy ciała przekraczała 10% masy ciała w ciągu ostatnich 2 miesięcy lub krócej przed przyjęciem pierwszej dawki w pierwszym cyklu.